工藝改進在鹽酸達泊西汀合成中的具體體現

摘要：鹽酸達泊西汀是一種新型的快速選擇性5-羥色胺在攝取類抑制劑，早期用于治療相關情感障礙及抑郁癥，近年來則應用到男性性功能障礙的治療領域。本文以研究5-羥色胺在攝取類抑制劑鹽酸達泊西汀的合成工藝，傳統工藝是以苯甲醛和丙二酸為原料反應制出目標化合物。本次研究以1-氟萘和3-苯基丙醇為起始原料，經醚化、溴代等鹽反應制得目標化合物。結果顯示目標化合物結構R譜及比旋光度確認，該路線原料易得且條件溫和，操作簡便，有利于工業化生產。其中，消旋體收集率達到65%以上。

關鍵詞：鹽酸達泊西汀；5-羥色胺在攝取類抑制劑；工藝改進；化學合成

鹽酸達泊西汀是一種快速選擇性5-羥色胺在攝取類抑制劑，結構上與氟西汀類似，都有抗抑郁功能，臨床研究用其鹽酸鹽。達泊西汀最初是美國禮來制藥公司研制出來的抗抑郁類藥物，進行了一期臨床試驗。2005年，強生公司在全美泌尿協會科學會議上公布了鹽酸達泊西汀的三期臨床數據，以及相關藥學實驗結果和藥物作用。各項指標和數據顯示結果證明，該藥物不良反應小且半衰期短，是治療早泄的理想類藥物。國外文獻記載工藝復雜不利于工業生產，本文在綜合文獻資料的基礎上設計出適合鹽酸達泊西汀工業生產的技術路線。

1 合成路線

在相關文獻報道中，合成鹽酸達泊西汀的方法較多，以苯甲醛和丙二酸為原料反應制得目標化合物。合成手法有手性催化合成、手性試劑拆分以及手性原料合成等方式。但是由于手性試劑拆分的目的是得到較高的化合物，但拆分過程十分繁瑣，且需要多次重結晶，在反應階段會浪費大量原料。同時，反應路線較短，副反應較多且收率較低不適合大量生產。手性催化又分還原法與合成法兩種，該方法得到原料過程中還原劑價格較貴，容易產生消旋化合物，不適合工業化生產。而手性原料合成，是直接以手性化合物為主，得到目標化合物，由于手性原料不易獲得導致價格過高，且反應過程部分定，故而不適合工業化生產。

本次研究中以方便快捷、反應時間短、路線短、減少重結晶、減少原料價格為核心，改進了制備1-苯基-3-（1-萘氧基）丙烷的方法，由于在傳統制作工藝中苯甲醛和丙二酸的原材料較為昂貴，因此，改為容易購得的1-氟萘和3-苯基丙醇為起始原料，經醚化、溴代等鹽反應制得目標化合物。改進后的反應時間有了大幅度的縮短，其具體時間為18h-5h，處理后柱色譜分離過程最大限度的得到了避免，收率達到了90%以上。在用NBS溴代制1-溴-1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷過程中，為了減小毒性，將四氯化碳用環己烷代替[1]。由于傳統反應過程中會產生溴代副產物，為了保證AIBN裂解后的反應溫度，改變了NBS的加料方式，在反應過程中使得反應物相對減少，也沒有過多副產物，操作簡潔方便。在制備在制備N-二甲基--1苯基-3-（1-萘氧基）丙胺過程中，傳統制作工藝是以乙醇作為溶劑，需要較長的時間反應固液。本次研究換成乙腈之后，反應時間與傳統制作工藝相比縮短了9h。同時，可以直接進入到下一步的處理之中。改進后的路線一共分五個步驟，無論是試劑還是原料都容易購得，且制造合成條件簡單溫和，消旋體收集率達到了65%以上，總收集率達到了20%，相關數據顯示此合成路線適合工業化生產。

2 實驗部分

以RY-1熔點測定儀器進行溫度校正。以TMS為內核的H-NMR譜為磁共振一起。直撲采用Agilen-MS型質譜測定儀。IR譜采用紅外光譜儀器測定。所有試劑都以化學純為主。2.1 1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷（4）合成 將20.0g化合物溶于350ml的無水DMF中，攪拌均勻，冰浴下分批加入60%質量分數的氯化鈉17.6g，溫度加至70℃，加入21.68g化合物攪拌1h，在溫度達到100℃的時候，反應時間為4h。冷卻后加入冰水80ml并充分攪拌30min[2]。隨后加80ml乙酸乙酯和水150ml，合并活性炭脫色，有機層利用無水過濾和硫酸鈉干燥，得到炎黃色油狀液體。同時，用乙酸乙酯溶解并滴入石油醚，攪拌后抽濾出析出固體。待物質干燥后，會得到收率為90%以上的白色固體。即，白色固體為1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷（4）。

2.2 1-溴-1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷（5）合成 將24g的化合物溶于200ml的己烷中，待溫度達到70℃后攪拌10s，溫度降低至50℃是加入（NBS）17.25g，AIBN0.15g，在10h回流后冷卻過濾并減壓濃縮[3]。用乙酸乙酯和120ml水萃取，以50ml的水合并有機層。用無水過濾和硫酸鈉干燥，得到30.3g炎黃色固體，在進一步精細加工后直接作用于下一步反應。即炎黃色固體為1-溴-1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷（5）[4]。

2.3 N，N-二甲基--1苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（6）的合成 將粗品溴-1苯基-3-（1-萘氧基）丙烷（5）30.3g加入二甲胺水溶液和三乙胺中，質量分數分別為33%和9.01g，待回流之后減壓濃縮，加入30ml氫氧化鉀溶液及乙酸乙酯進行有效提取并合并有機層，濃縮后用鹽酸洗滌并合并水層。最后用乙酸乙酯提取。有機層利用無水過濾和硫酸鈉干燥，得到黃色油狀物18.6g。即黃色油狀物為N，N-二甲基--1苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（6），收集率為66%。

2.4 達泊西汀（7）合成 將化合物N，N-二甲基--1苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（6）9.01g，加入攪拌至15ml的乙醇中。同時，加入120ml酒石酸水溶液攪拌2h。過濾后得到了體積分數為乙醇重結晶40%的濾餅為白色固體[5]。即。達泊西汀（7），收集率為40%。

2.5 鹽酸達泊西汀的合成 將化合物3.2g溶于無水乙醚60ml中，在室內溫度均衡下，注入干燥氯化氫氣體并攪拌至反應液PH值為1.0，停止通氣后繼續攪拌過濾。用1：8的異丙醇-正己烷重結晶干燥抽濾，得到白色粉末狀固體大約3.37g，收集率為93%，純度為94%以上。

3結論

綜上所述，鹽酸達泊西汀作為抗抑郁藥物上市以后取得了很好的臨床效果，但現今人們更期待它作為適應癥的早些類藥物，并得到FDA的批準。本實驗詳細分析了鹽酸達泊西汀的合成研究和工藝改進技術，使之更適合于工業化生產，同時在純度和產品質量及收率上，都取得了良好的效果。

參考文獻：

[1]戴蓉，辜順林，王玉成，等.鹽酸達泊西汀的合成[J].中國新藥雜志，2011，08（24）：125-128.

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[4]陶林，王春華，葉其偉，等.帕羅西汀治療早泄的臨床研究（附130例報告）[J].中國男科學雜志，2010，01（04）：56-62.

[5]岑均達，耿國武.高位阻芳醚的相轉移催化合成[J].中國醫藥工業雜志，2010，19（05）：50-54.編輯/許言