細胞因子與COPD骨骼肌萎縮關系研究進展

慢性阻塞性肺疾病不僅僅是以肺組織局部炎癥反應和氣道重塑為特征的疾病，而且是由氧化、抗氧化和凋亡、抗凋亡失衡等介導的多系統性炎癥反應性疾病[1]，其包含許多肺外效應，包括心血管疾病、骨骼肌萎縮、代謝綜合征等，嚴重影響預后。特別是骨骼肌的萎縮，骨骼肌萎縮被證明降低慢阻肺患者生活質量，增加醫療利用率，甚至死亡率，且獨立于肺功能。對于中-重度COPD患者，骨骼肌的消耗是預計患者死亡率的重要指標，COPD骨骼肌萎縮的發生是一種多因素、多種分子生物學機制共同參與的復雜過程，已發現的致病機制中，炎癥細胞因子介導的代謝紊亂是一個關鍵環節。現就細胞因子與COPD骨骼肌萎縮關系研究進展作一綜述。

1 COPD患者骨骼肌萎縮機制

COPD是由多種炎癥細胞因子的激活使患者處于全身系統性炎性反應狀態[2]，骨骼肌萎縮及低體重（leanb odym ass，LBM）是COPD患者最常見的全身表現。近年來研究表明約40%COPD患者的肺功能并沒有嚴重受損，而表現為明顯的骨骼肌萎縮或功能障礙及體重減輕[3]。COPD患者的骨骼肌肉無力患病率為32%[4]，目前認為，骨骼肌萎縮的機制可能與全身炎癥反應及內分泌紊亂、廢用性萎縮、蛋白合成與降解失調、氧化、抗氧化過氧化物酶體增殖物活化失調相關[5]。在肌肉萎縮細胞機制的蛋白質降解兩個主要途徑是UPS（泛素系統）和自噬溶酶體途徑[6]。已發現的致病機制中，炎癥細胞因子介導的代謝紊亂是一個關鍵環節。

2 細胞因子在慢阻肺患者骨骼肌萎縮中作用

細胞因子在COPD患者的病理生理過程發揮重要作用，包括慢性炎癥，肺氣腫，改變先天免疫反應等[7]。同時，炎癥細胞因子在慢阻肺患者骨骼肌萎縮機制中扮演了一個重要的角色，一些病理生理因素，包括不當調整合成代謝（如生長激素、胰島素樣生長因子1）和分解代謝的蛋白質（如腫瘤壞死因子-α、白介素），可能會通過激活蛋白酶體系和自噬系統或凋亡通路增加對骨骼肌蛋白質降解[8]。COPD患者外周肌肉功能異常還與全身炎癥反應有關，一些炎癥細胞通過釋放多種炎癥介質包括TNF-a、IL等可使分解代謝增強，耗能增加，不但有蛋白降解，還能導致蛋白合成減少，進而導致COPD患者骨骼肌萎縮。炎癥細胞因子可抑制肌肉蛋白質合成并加速蛋白分解，上調肌肉生長抑制因子Ayostatin和肌萎縮Fbox-l蛋白（Atrogin-1）等肌萎縮關鍵分子表達，加速蛋白質分解代謝，促進骨骼肌消耗。炎癥細胞因子還參與COPD患者營養不良，從而間接導致骨骼肌萎縮。

2.1TNF-a與慢阻肺骨骼肌萎縮關系 腫瘤壞死因子a（tumor necrosis factor， TNF-a）是目前炎癥作用最強的細胞因子，除具有殺傷腫瘤細胞外，還有免疫調節、參與炎癥的發生。Karadag研究發現穩定期和急性加重期C0PD患者血清中TNF-a水平均較高，其參與慢阻肺患者氣道及全身炎癥反應。在慢性消耗性疾病中TNF-a升高是造成患者體重減輕、惡病質的重要原因，TNF-a可導致分解代謝旺盛，分解代謝產物增加，休息時耗能增加。在COPD患者中TNF-a升高可以通過促進蛋白分解和減少蛋白合成、最后導致體重的減輕，并引起肌纖維時間和濃度依賴的總蛋白成分減少和肌凝蛋白重鏈丟失，直接誘導骨骼肌肌肉蛋白的丟失。也有研究認為TNF-a可以誘導慢性阻塞性肺病患者骨骼肌細胞凋亡導致體重下降。Reid MB等認為TNF-a主要對肌細胞造成兩種危害：蛋白質丟失和收縮功能下降，前者是一種慢性反應，需要TNF-a誘導的肌分解代謝在基因表達中發生變化，并依賴核因子（nuclearfactor，NF ）KB 的調節，TNF-α激活轉錄因子NF-kB增加活動的泛素/蛋白酶體（U / P）途徑，隨后加速肌肉蛋白的調控退化，促進肌無力。NF-KB是一種具有轉錄功能的蛋白質，能夠激活細胞周期蛋白，具有調節免疫和炎癥反應以及促進細胞增殖和凋亡的作用，肌萎縮與TNF一a介導的NF-KB通路的激活有關，通過NF-KB依賴的信號途徑抑制肌分化。在骨骼肌中TNF-a通過增加肌原纖維蛋白降解引起消瘦，通過激活蛋白一依賴式蛋白水解酶系統完成。TNF-a與COPD患者肌細胞分解代謝及功能喪失密切相關。

2.2白細胞介素17與COPD骨骼肌萎縮關系 白細胞介素17（interleukin， IL-17）是T 細胞誘導的炎癥反應的早期啟動因子，可以通過促進釋放前炎性細胞因子來放大炎癥反應。核轉錄因子（NF-kB）作為蛋白主要降解途徑的泛素-蛋白酶體通路和信號傳導中心環節，各種研究實驗模型發現此信號通路參與肌肉萎縮的病理反應，在萎縮骨骼肌中活性增加。IL-17 與受體結合后，可通過核轉錄因子kB（nuclearfactor kB，NF-kB）途徑發揮其生物學作用，同時泛素連接酶E3參與IL-17的炎癥通路的調節。膈肌為主要的呼吸肌，全身炎癥反應可導致膈肌纖維萎縮、肌蛋白降解增加，研究發現輕-中度COPD患者膈肌球蛋白成分降低30%，膈肌泛素化降解時，NF-kB通路激活明顯增加。

2.3白細胞介素6與COPD骨骼肌萎縮關系 白細胞介素6（interleukin， IL-6）可調節多種細胞的生長與分化，在機體的抗感染免疫反應中起重要作用。Haddad 等研究發現，循壞系統IL-6緩慢地、低水平增加，在疾病狀態下可以觀察到。在骨骼肌，白細胞介素6能調節糖脂代謝、增加衛星細胞的增殖或導致肌肉損耗，注射白細胞介素6引起肌肉萎縮（肌原纖維蛋白流失17%），導致核糖體p7OS6K的磷酸化水平下降60%，提示生長因子介導的細胞內信號強度下調可能是白細胞介素6誘導肌肉萎縮的機制所在。約25%～60%的穩定期COPD患者存在營養不良，營養不良是導致骨骼肌萎縮重要因素，IL-6可能通過抑制脂蛋白酶活性，同時抑制外源性脂肪攝取，抑制糖元合成脂肪的途徑，脂肪分解增加，合成減少，引起營養不良。IL-6刺激急性反應蛋白升高，加重全身炎癥反應，機體代謝水平升高，能量消耗增加，機體能量攝入少于消耗時，導致營養不良發生。李新鵬[9]等研究顯示COPD患者血清IL-6及C反應蛋白的水平與肺功能的指標FEV1/FVC呈負相關，IL-6與C反應蛋白越高，氣流受限程度越嚴重，呼吸做功越多，能量消耗越多，IL-6亦可能通過此途徑參與COPD患者營養不良的發生。炎癥因子TNF-a可促進體外培養的成肌細胞表達Myo-statin，暴露在Myostatin環境中的肌細胞，還可刺激IL-6產生，促進肌肉蛋白的降解。

2.4瘦素與慢阻肺患者骨骼肌萎縮的關系 瘦素（Leptin，LP）近年來被認為是新的炎癥標志物，研究發現，瘦素不僅參與COPD氣道炎癥反應，而且與COPD全身炎癥反應相關，其中包括骨骼肌萎縮。瘦素是一種多效應分子，具有調節炎癥反應和能量平衡的作用，血清瘦素是COPD患者體內對營養參數起決定作用的CK，促進機體減少攝食，抑制脂肪細胞的合成，進而使體重減輕。骨骼肌中有瘦素受體表達，關于骨骼肌蛋白質的代謝，注射瘦素導致骨骼肌肌原纖維蛋白合成率降低。循環血液中血清瘦素的分泌處于低水平并節律性波動對于維持體重很重要，伴有惡病質COPD患者血清瘦素的分泌量增加并失去節律性波動。因此可以得出結論，從脂肪細胞中釋放的瘦素通過影響慢阻肺患者骨骼肌中蛋白質、碳水化合物和脂質代謝來參與脂肪一肌肉軸的相互調節。

3 前景和展望

慢性阻塞性肺疾病急性加重和合并癥影響患者整體疾病嚴重程度，對于慢阻肺患者短期目標治療是減輕癥狀，長期目標是降低風險，從總體上提高患者的生活質量。通過細胞因子對COPD患者骨骼肌萎縮關系的研究，有助于開拓治療骨骼肌萎縮的新思路，對COPD骨骼肌萎縮、營養不良進行有效干預，改善甚至預防此種病理狀態的發生，從而提高COPD患者生活質量，降低死亡率。但目前就如何抑制慢阻肺患者炎癥因子生成，加強炎癥因子的清除，阻斷炎癥因子誘導的骨骼肌萎縮，值得進一步探討。

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[9]李新鵬，李淑蘭，林靈丹.慢性阻塞性肺疾病急性加重期白細胞介素-6與C-反應蛋白水平的相關研究[J].臨床醫學，2009，29（1）：95-97.編輯/成森