肺動脈高壓治療藥物研究探討

摘要：肺高壓（PH）是以肺小血管收縮、重構和原位血栓形成為病理特征的臨床血流動力學癥候群，表現為肺動脈壓力和肺血管阻力升高。肺動脈高壓是一種病死率很高的嚴重疾病，規范的治療策略主要取決于引起肺高壓的基礎疾病。本文將對肺動脈高壓藥物治療進行綜述，探討于改善肺動脈高壓患者的生活質量和預后。

關鍵詞：肺動脈高壓；藥物治療；研究

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是以各種原因引起的靜息狀態下右心導管測得的肺動脈平均壓≥25mmHg的一組臨床病理生理綜合征。肺動脈血管收縮、血管壁重建及原位血栓形成3種因素的綜合作用使肺血管阻力進行性升高，最終引起右心功能衰竭和死亡。最近WHO定義PAH的標準為：靜息狀態下肺動脈平均壓（MPAP）>25 mm Hg或運動時MPAP>30mmHg。PAH的治療可分為基礎治療和深入治療兩部分。基礎治療主要包括利尿劑，抗凝劑及鈣通道阻滯劑的應用。近年來開發的各種新型抗肺動脈高壓藥物為深入治療提供了更多的選擇。現就近年來PAH的治療進展綜述如下。

1 內皮素受體拮抗劑

1.1波生坦 2001年美國食品和藥物管理局批準把波生坦作為肺動脈高壓治療的口服藥物。有兩項多中心，隨機的雙盲對照研究結果顯示，波生坦作為內皮素-1受體拮抗可有效減小PAH患者的肺血管阻力，緩解臨床癥狀和改善血流動力學指標參數，提高運動耐量，使生活質量和生存時間均有提高，降低臨床惡化事件并使臨床惡化的時間延緩。此外，波生坦還可改善PAH患者的生存率。目前已經有兩種內皮素受體拮抗劑上市分別為非選擇性內皮素受體拮抗劑波生坦和選擇性ET 受體拮抗劑司他生坦。

1.2安貝生坦是一種選擇性內皮素A（ET-A）受體拮抗劑，在血管重塑和PAH的發病過程中起著十分重要的作用。最近已被批準用于PAH的治療。該藥為口服制劑，5mg1次/d，可增至10mg1次/d。Galie等研究結果顯示，安貝生坦可改善PAH患者的運動耐量，Borg呼吸困難指數，WHO功能分級，臨床癥狀，以及血流動力學指標，包括平均肺動脈壓及心臟指數。該研究還表明，安貝生坦引起肝轉氨酶異常升高的發生率較低，且不具有劑量依賴性。最近，Barst等的III期臨床試驗研究結果又進一步證實了安貝生坦對PAH患者的療效。

1.3司他生坦是另一種口服型選擇性ET-A受體拮抗劑。雖然已有研究表明該藥可改善PAH患者的運動耐量和WHO功能分級，但目前尚未獲準用于PAH的治療。

2 前列環素類似物

前列環素類似物是花生四烯酸的代謝產物，主要由血管內皮細胞和平滑肌細胞產生。前列環素與受體結合后，激活腺苷環化酶，使細胞內環磷酸腺苷的濃度增加，從而發揮擴張血管的作用。前列環素類似物還有抑制血小板聚集和血管平滑肌細胞增殖的作用。目前臨床應用的前列環素類似物制劑有：靜脈用依前列醇、皮下用曲前列環素、口服用貝前列環素、吸入用伊洛前列素等。大量的臨床試驗研究[3]均已證實，前列環素及其衍生物對PAH患者1～3年的生存時間有提高作用，可以緩解臨床癥狀，增加6min步行距離。

2.1依前列醇是第一種用于治療PAH的前列環素類似物。依前列醇需要通過靜脈持續給藥。Barst等[4]進行一組8l例多中心、隨機雙盲安慰劑對照研究結果顯示，依前列醇應用2w后，6min步行距離（6MWD）明顯增加，血流動力學指標明顯改善，肺血管阻力下降2l%，心功能分級提高，其患者治療效果較常規治療組改善明顯。缺點是藥效短，患者必須持續靜脈給藥，注意不能突然停藥，以免部分患者癥狀惡化甚至死亡。嚴重的并發癥與藥物無關多與靜脈導管有關。

2.2伊洛前列素 2002年德國的Olschewski等的研究的結果，證實吸入伊洛前列素的卓越療效。伊洛前列素化學性質穩定，主要通過吸入給藥。伊洛前列素是被FDA批準的通過霧化吸入直接作用于肺部組織從而治療PAH的前列腺素。使用霧化吸入伊洛前列素治療肺動脈高壓的患者的2年生存率比照歷史上未使用伊洛前列素人群的預期生存率的63%提高到91%。

3 磷酸二酯酶-5抑制劑

其具有抑制磷酸二酯酶的活性，降低第二信使cGMP的水解，因而提升細胞內的cGMP的濃度。使血管平滑肌松弛和抑制其增生，并可增強與NO和PGI及類似物的擴血管作用。西地那非（sildenafil）是一種高選擇性磷酸二酯酶-5抑制劑。20mg每日分3次口服。曾偉杰等對特發性肺動脈高壓患者89例進行回顧性統計研究顯示口服西地那非的患者較未服用西地那非的患者1、2、3年的生存率明顯提高。對其預后有明顯的改善作用。

4 Rho激酶抑制劑

Rho激酶對細胞的分裂、收縮、粘附、遷移、分泌等活動有重要的調節作用，是參與細胞運動的主要激酶之一。Rho激酶激活后可使血管平滑肌收縮，抑制神經細胞突起的生長，促進腫瘤細胞的運動和轉移。而Rho激酶抑制劑通過抑制Rho/Rho激酶信號通路而增加一氧化氮合酶表達，從而使血管平滑肌松弛，促進神經損傷的恢復，并有鎮痛，抗炎抗腫瘤細胞的作用。目前研究比較多的Rho激酶抑制劑是法舒地爾。Fuku-moto等對法舒地爾單次給藥進行了研究觀察，共觀察了9例嚴重PAH患者，發現服用法舒地爾后其肺動脈壓力指數輕度減低、肺血管阻力明顯降低，心指數增高，且無低血壓等不良反應。

5 新藥物

近來有研究表明，PAH有類似于腫瘤的特性。美國的Gomberg-Maithnd等支持此觀點。為了驗證上述觀點，他們嘗試應用索拉非尼治療PAH。索拉非尼是一種口服的靶向治療藥物。能抑制RAF-1（Raf-I激酶是一種內皮細胞凋亡調節因子），B-RAF的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，以及VGFR-2，VEGF-3，PDGF-β，KIT，FLT-S多種受體的酪氨酸激酶活性。索拉非尼可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可以通過作用于VEGFR抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細胞的營養供給。該實驗首次證實了索拉非尼可能是一種有效的PAH靶向治療藥物。

綜上所述，肺動脈高壓為多種致病因素引起，對肺動脈高壓的發病的不同途徑給予藥物治療，給PAH治療開辟了廣闊的前景。這些藥物和新的治療方法在臨床上應用時間較短，對其遠期療效觀察的研究還較少。特別是療程應該持續的時間，以及如何確定是否可以終止治療的問題上，尚需要制定相關標準和指導意見。

參考文獻：

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[2]Humbert M，Sitbon O，Simonneau G.Treatment of pulmonary arterial hypertension[J].N EngI J Med，2004，351：1425-1436.

[3]曾偉杰，孫云娟. 5型磷酸二酯酶抑制劑改善特發性肺動脈高壓患者預后[J].中國循環雜志，2011，26（2）：117-120.

[4]趙科研，侯明曉，等.野百合堿誘導Wistar大鼠肺動脈高壓的實驗研究[J].沈陽部隊醫藥，2012，25（4）：243-246.

編輯/哈濤