乳腺癌免疫生物治療研究進展

摘要：乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其主要是發生在乳房腺上皮組織的惡性腫瘤。其發病率位居女性惡性腫瘤的首位，同時死亡率亦居高不下。本文從單克隆抗體治療、免疫過繼細胞治療和細胞因子治療三方面對如何應用免疫生物治療乳腺癌進行了詳細的介紹，其目的在于提高臨床治療水平，降低乳腺癌的死亡率，促進研究進展。

關鍵詞：乳腺癌；免疫生物治療；研究進展

隨著社會的不斷進步，由于生活壓力逐漸增大等污染越來越嚴重等原因，乳腺癌的發生率居高不下，并且有逐年升高的趨勢。所以如何有效的控制乳腺癌的發病率以及降低乳腺癌患者的死亡率已經成為臨床上探討的熱點話題。目前，臨床上的治療方法主要是以手術為主，并輔以放療、化療、內分泌治療以及免疫生物治療的綜合治療方法[1]。部分學者認為，腫瘤免疫生物治療在治療乳腺癌上具有重要的臨床意義。

1 單克隆抗體治療乳腺癌

單克隆抗體一問世，人們就聚焦在腫瘤的生物靶向治療，1997年單克隆抗體Rituxin第一個獲得FDA批準上市，繼而Erbiux等獲得批準，目前已有10多個單克隆抗體產品用于腫瘤的治療及研究[2]。首先的單克隆抗體治療的思路是以人類表皮生長因子受體-2為靶點，有研究證明，1/3的乳腺癌是由于HER-2過度表達或（和）突變所引起的。乳腺癌的致病相關基因主要是以Her-2為主，對乳腺癌患者體內的Her-2表達狀態進行檢測，發現25%左右的患者呈陽性狀態。Her-2在機體內的表達程度與乳腺癌患者預后結果有著緊密的聯系。應用單克隆抗體藥物和聯合放療、化療治療體內高表達HER-2的晚期乳腺癌患者療效顯著。

另一種單克隆抗體治療的思路是血管內皮生長因子是以VEGF為靶點治療乳腺癌。21世紀初期由Genetech公司研制的VEGF抗體Avastin，將其用于晚期結腸癌患者的治療中療效顯著。其治療腫瘤的機制是通過抑制新血管形成，使患處不能得到所需要的養分，繼而失去營養來源。有研究表明，該藥用在未接受Hercepin 的乳腺癌中應用，同樣能抑制血管生長。實體瘤的生長與血管密切相關，其抑制腫瘤生長的手段主要是通過以內皮細胞為靶點的單克隆抗體藥抑制血管生成，以此來達到目的的[3～5]。單克隆抗體藥物多采用聯合化療藥物或不同單抗藥物的聯合用藥的方法對晚期乳腺癌進行治療，其主要目的是延長患者生存時間，減輕患者痛苦，開辟一種新的乳腺癌治療方法。單克隆抗體藥物針對乳腺癌效應靶點的單克隆抗體藥物的品種較少，因此，目前單克隆抗體治療有較高的治療費用，如何在社會臨床醫學中有效的廣泛的展開針對有效靶點的治療性單抗研究成為社會面臨的一大難題。

2 免疫過繼細胞治療乳腺癌

免疫過繼細胞治療是將體外活化和擴增的自體或異體免疫效應細胞輸注患者體內的治療方法。常見的免疫過繼細胞治療主要有下述方案。通過在體外用多種細胞因子將人外周血單個核細胞共同培養13d左右的方法，從而獲得的一組異質細胞，稱此方案為多種細胞因子誘導的殺傷細胞方案[6]。IL-2、IFN-7等細胞因子均是由CIK 細胞活化后產生的，其具有直接抑制腫瘤細胞，并且可以間接的通過調節機體免疫系統反應性殺傷腫瘤細胞的能力[7，8]。用CIK細胞作用ZK-751乳腺癌細胞株，從細胞和亞細胞水平觀察到，CIK細胞具有較強的攻擊，殺傷乳腺癌細胞的功能，CIK細胞包圍乳腺癌細胞導致癌細胞的凋亡、壞死。有研究報道，CIK細胞對抑制乳腺癌細胞作用大小與作用時間和效靶比有密切的關系，并且指出作用時間越長效靶比數值越大，其抑制乳腺癌細胞的作用越強。

LAK聯合細胞因子注射乳腺癌組織，能起到明顯抑制乳腺癌生長的作用，同時降低細胞因子的用量，減少副作用[9]。通過低劑量輻射LAK 細胞及DC誘導 LAK細胞的方式，可明顯增強LAK細胞殺傷腫瘤靶細胞的細胞毒性，LAK細胞抑制腫瘤生長作用增強。腫瘤浸潤淋巴細胞是繼LAK之后的第二代抗腫瘤免疫活性細胞。由腫瘤抗原特異性T淋巴細胞和它的前體細胞構成的TIL細胞，可通過體外IL-2刺激后活化，有研究表明，其殺傷癌細胞的作用相較于LAK高出85倍以上。通過從乳腺癌及淋巴結中提純TIL細胞，將其擴增達到一定數量后回輸入乳腺癌患者體內，患者機體細胞免疫增強，這對預防乳腺癌復發有積極的作用[10]。用樹突狀細胞激活TIL，被DC激活的TIL對乳腺癌細胞的殺傷作用明顯高于未經DC激活TIL。

3 細胞因子治療乳腺癌

細胞因子療法的原理是某些細胞因子注射體內后可調節、增強一種或多種免疫細胞的功能，發揮更強的抗腫瘤活性。目前臨床常用的細胞因子有腫瘤壞死因子-a，白細胞介素-2，7-干擾素及集落刺激因子以及白細胞介素-24等。由活化的單核巨噬細胞產生的具有多種生物學活性的細胞因子TNF-a，在細胞增殖、分化以及炎性反應等過程中均占有不容忽視的位置。TNF用于腫瘤的治療，但其不良反應非常嚴重。重組的TNF-a用于治療時產生了嚴重的炎性反應和肝毒性，目前TNF未用于乳腺癌的治療，主要用于乳腺癌預后的監測[11]。IFN-7能抑制腫瘤細胞增殖速度，促進分化，殺傷腫瘤細胞，改變細胞表面性質等。同時，活化單核巨噬細胞、T淋巴細胞和NK細胞，調控抗體生成等。體外實驗證實，IFN-7對乳腺癌細胞的增殖具有明顯的抑制作用。IL-2在免疫調節中起中心作用，最近的研究表明，IL-2不僅對機體免疫細胞起重要的刺激激活作用，還可能對瘤細胞本身也有抑制作用。CSF在抗腫瘤治療中主要用于降低化療、放療的不良反應的發生率以及減輕癥狀方面。hlL-24蛋白作為一種新發現的抑癌基因IL-24的表達產物，其主要功能是抑制腫瘤細胞生長，誘導腫瘤細胞凋亡及刺激免疫調節等。此外還能抑制腫瘤組織中的新生血管的形成。攜帶IL- 24的溶瘤腺病毒作用于乳腺癌細胞，在低濃度下可明顯抑制乳腺癌細胞生長，特異性殺傷和誘導乳腺癌細胞凋亡，對人的正常細胞沒有影響[12]。IL-24與單克隆抗體也具有協同抗乳腺癌細胞的作用。

4 結語

腫瘤免疫生物治療在乳腺癌的治療上具有非常重要的臨床意義，其以提高患者機體的免疫應答能力，減輕放療、化療的不良反應以及控制機體內殘存癌細胞的生長程度等為只要臨床目的。免疫生物治療在腫瘤的治療上具有良好的發展前景，并且值得臨床醫師對其進一步研究，為腫瘤治療開辟更多更優秀的途徑。

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