BOLD—fMRI用于評估癲癇患者記憶功能區的價值研究

摘要：目的 探討癲癇患者任務刺激前、后腦內BOLD變化及變化對記憶功能皮質的定位價值；比較癲癇患者與正常對照組神經心理學及BOLD變化，了解癲癇患者的記憶功能狀況。方法經詳細詢問病史、專科查體、臨床觀察、腦電圖與頭顱MRI檢查，診斷為癲癇的患者26例。對照組為26例健康體檢者。兩組年齡、受教育年限經t檢驗差異無統計學意義（t=1.902、1.283，P>0.05）。先采用修訂韋氏記憶量表（WMS）測評記憶功能，再采用德國西門子avanto1.5T磁共振掃描系統，頭顱相控陣線圈，美國視聽刺激儀，進行常規頭顱掃描，最后對患者設計任務進行BOLD-fMRI掃描。任務刺激采用組塊設計進行記憶任務刺激，以實現腦內記憶功能區激活。MATLAB平臺下SPM2數據分析軟件包進行獨立樣本t檢驗及組分析，比較癲癇組與對照組腦組織BOLD-fMRI激活范圍及強度、記憶商的差異。腦激活區統計閾值P設定為P<0.001，T>3.01，激活范圍閾值F設定為10個體素（連續激活體素達到10個以上的區域考慮為有意義的激活區）為有統計學意義；組間記憶商的差異采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。結果 ①癲癇組與對照組記憶商（Memory Quotient，MQ）分別是（98.01±14.57）、（100.99±13.78）、（101.24±13.54）。經t檢驗兩組記憶商無顯著性差異（t分別=0.725、0.673，P>0.05）；②BOLD-fMRI檢查結果：兩組患者在進行記憶任務刺激時，對照組主要激活腦區在左側海馬旁回（T=7.98、8.32）、左側額葉（5.15、6.45），癲癇組海馬旁回（左T=5.78，右T=5.91）、額葉（左T=5.02，右T=5.01）、海馬（左T=5.01，右T=5.58）左右側基本對稱性激活。對照組與癲癇組有意義的激活區除上述區域外還具有左側顳葉、左右頂葉、左側尾狀核等。結論 ①癲癇患者經韋氏記憶量表測評可見記憶功能與正常人相比并無明顯差異；②BOLD-fMRI檢查提示癲癇患者記憶功能低于正常人，并有相應腦功能區皮質代償性擴大或重塑；③BOLD-fMRI檢查不僅可有效對癲癇患者腦功能損傷范圍進行判斷與探測，同時可為臨床手術切除方案提供可靠臨床依據，從根本上減少術后神經功能障礙，應用價值突出。

關鍵詞：癲癇；功能磁共振；記憶功能

1 資料與方法

1.1一般資料 病例組來源于2012年1月～2014年4月在深圳市人民醫院及深圳市第五人民醫院神經內科門診就診的新診斷癲癇患者共31例，其中3例在fMRI檢查過程中頭動幅度過大（大于5mm）和2例不能記憶任務，最后納入10～31歲26例患者。兩組年齡、受教育年限經t檢驗差異無統計學意義（t=1.902、1.283，P>0.05）。

1.2常規檢查 所有試驗對象均完成腦電圖檢查、中國人利手評定量表評定[2]、簡易精神狀態檢查（MMSE）、抑郁自評量表（SDS）、記憶功能測評（記憶商MQ）。

1.3 f-MRI檢查 由計算機編程的刺激程序通過液晶投影儀投射到屏幕上，患者在MRI掃描儀內通過投射鏡可看到屏幕上的刺激內容。任務刺激采用組塊設計模式進行記憶任務刺激，以實現腦內相應功能區皮質的激活。記憶任務刺激期的作用目的是通過讓患者遐想回過故鄉任務[3]以此產生對長時記憶恢復的誘導。誘導長時記憶的恢復，囑受試者隨機選取8個自己比較熟悉的目的地，在選取技術后囑受試者假想到達自己所選目的地的具體路線，要求所想到的具體路線內容盡可能的詳細，實驗維持時間固定在30s/次；在靜息期囑受試者從1開始默數奇數，實驗時間維持30s/次，并依次進行交替，共進行8次。在進行實驗期間采用回波平面成像測對患者在進行任務受到不同程度的刺激時所產生的相應腦功能激活區體素信號幅度所發生的微小變化，并給予準確記錄。

1.4數據處理 本次試驗中所有涉及到的臨床試驗數據均進行離線后處理，并將數據傳入PC機中。采用功能性神經圖像分析軟件MATLAB平臺下SPM2軟件分析fMRI數據。為了進行不同被試之間的對比和數據平均，采用國際上通用的Talairach-Tournoux[4]坐標將每個被試大腦的大小進行重新換算，變成所謂的\"標準腦\"。矯正功能像的頭動，經配準、標準化及平滑化處理用以產生功能圖像，最后將功能圖像疊加到經過標準化的解剖圖像上，觀察激活區與局部解剖關系。閱片和圖片處理時，參照國內外文獻，記憶功能主要觀察顳葉內側面結構（海馬、海馬旁回、杏仁核等）和前額葉皮質的激活情況。

1.5統計分析 將癲癇組及對照組fMRI數據銜接，一同進行組分析，從而獲得準確的平均激活圖，并將該平均激活圖與Talairach標準三維模板腦進行相互疊加，將其應用于激活區定位的過程中。采用原版MATLAB 7.0.1平臺下SPM2軟件包進行獨立樣本t檢驗，對癲癇組與對照組檢查結果進行詳細對比。將腦激活區統計閾值P設定為P<0.001，T>3.01，激活范圍閾值F設定為10個體素為有統計學意義。組間記憶商差異采用MATLAB 進行t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 26例癲癇患者10例出現棘波、尖波、棘慢波、尖慢波或爆發性慢波節律等癲癇樣放電，其中全面性強直陣攣發作5例，部分性發作3例。對照組腦電圖均正常。兩組經中國人利手評定量表評定均為右利手。兩組常規頭顱MRI均未見異常。

2.2采用韋氏記憶量表（WMS）評估記憶功能，癲癇組與對照組的計量資料采用均數±標準差（x±s），組間差異比較采用t檢驗，P<0.05為差異有顯著性意義。

2.3 BOLD-fMRI 對每組26例受試者均進行獨立樣本組分析，所得T值數據與腦部相應功能區皮質強度呈正相關。通過SPM2軟件VOI工具得出相關任務的激活腦區在Talairach 坐標中的位置及P、T 值。相關記憶任務的激活腦區結果比較，受試者在進行記憶任務刺激時，其主要記憶功能區均可被成功激活。對照組與癲癇治療后可被激活的腦組織包括雙側海馬旁回與額葉，但以左側腦部組織激活更加明顯；癲癇組在開始治療之前已有部分腦組織被成功激活，包括額葉及雙側海馬旁回，且基本呈現出對稱性激活，但研究中我們可以發現左側腦部組織激活強度要低于對照組左側腦部組織的激活強度，且同時可出現包括海馬、梭狀回等代償性記憶功能區的激活。激活區在Talairach 坐標的位置及激活強度T值，P<0.001，見表1。

3 討論

癲癇是一組大腦神經元異常放電引起的短暫中樞神經系統功能失常為特征的慢性腦部疾病，其記憶力的下降嚴重影響患者的日常生活和學習。對癲癇患者記憶的評估常采用神經心理學測試，這些檢查只能粗略反映其狀況，得出患者是否存在記憶功能障礙或損害程度。近年來，神經影像學、癲癇內外科飛速發展，各種神經影像學檢查手段逐漸應用于癲癇患者記憶功能的診斷和研究。本研究將BOLD-fMRI用于癲癇患者記憶功能的評估，并與其他神經心理學檢查量表相結合，國內外僅有少量與此相關的文獻報道。

3.1癲癇患者腦功能改變及其影響因素 大腦最高級的神經活動即為認知，可作為人們對信息獲取、處理、加工并對信息產生反應的最直接能力；其中大腦功能作為人體中最為高級的認知功能，包括多種功能與能力，如語言功能、記憶功能等[5]。目前，隨著醫療技術的不斷發展，國內相關相關學者對于癲癇患者認知功能方面的知識進行了更加深入的了解。在研究中發現，在排除教育水平同等的前提下，癲癇患者與正常人相比在認知功能方面出現了障礙，臨床上表現為記憶力減退、注意力減退等癥狀。

在本次研究中，我院將收治的26例癲癇患者作為研究對象，另選擇同時期手術收治的一般資料無明顯差異的正常人作為對照組進行對比分析，研究結果顯示，癲癇患者與正常患者在記憶商方面的有關標準無明顯差異，但對照組相比與癲癇患者在某些方面的記憶商要高，且記憶商范圍要窄。而在記憶聯想任務fMRI發現癲癇患者海馬旁回、額葉雙側基本對稱性激活，其左側激活強度T值低于對照組，同時可出現包括海馬、梭狀回等代償性記憶功能區的激活與范圍擴大。推測癲癇患者在發病早期即可出現記憶功能障礙，該研究結果與以往研究結果大致相符[6]。本研究中所選擇的癲癇患者與對照組的SDS評分結果進行對比未發生明顯差異，結果提示，抑郁情緒與患者記憶功能出現的障礙不具有相關性。

有專家學者將右顳葉癲癇患者進行組塊設計記憶任務研究并與同時期收治的由正常人組成的對照組進行對比，研究結果顯示，癲癇患者相對比于正常人來說明顯記憶功能發生了不同程度的損害，經檢查可見患者左側杏仁核及海馬旁回等腦部區域的激活強度明顯下降，但激活范圍更廣[7]。大量研究表明，諸多因素均可對癲癇患者的記憶功能造成影響，不僅包括患者的發病年齡，癲癇發作類型、發作頻率及持續時間，還包括患者在發生癲癇后是否發生了腦部器質性病變，出現了何種腦部組織病理生理改變，以及在確定癲癇發病后所采用的藥物治療類型及劑量等[11，12]。

在本次試驗研究中所選擇的26例癲癇患者由于樣本量較少且未能進行臨床亞組分析，但在研究中我們發現各個發病類型的癲癇患者相比于對照組來說記憶功能出現了不同程度的減退，這與Kwan[8]的研究結果大致相符。而Kwan在其所進行的研究中發現，無論是原發性部分性發作的癲癇還是全面性發作的癲癇患者在注意力、記憶力和思維運動功能方面的損害程度并未發現顯著的臨床差異。但作者認為癲癇患者的腦部功能可收到諸多因素的影響，若在臨床試驗研究中對于其中一種影響因素進行研究，則需控制其他影響因素不對研究結果干擾，方可得出準確性較高的臨床研究結果，因此，有關專家與學者在進行此項臨床試驗研究時需長時間的選擇大量樣本作為研究對象，并配合多個部門的合作，從而為臨床治療提供可靠的試驗數據。

3.2 fMRI對記憶功能的評價 記憶作為人腦的一種最為常用的高級功能，共分為下面四個階段，分別包括編碼加工、固化、存儲和提取。且臨床上按照記憶痕跡保持時間的長短分為瞬時記憶、短時記憶和長時記憶，其中參與到短時記憶、長時記憶的解剖部位并無明顯差異，主要參與到上述兩類記憶的解剖區域包括顳葉內側面結構及前額葉皮質，上述解剖部位的電活動、神經遞質變化和神經突觸可通過廣泛聯系而成有記憶相關的一類生理生化基礎。據調查數據顯示，全國每年新發病癲癇患者高達65～70萬，這些癲癇患者中約有1/4的患者為難治性癲癇[9]。外科手術作為治療頑固性癲癇的一種重要手段，且目前已經有80%患者的頑固性癲癇發作可通過外科手術得到有效控制。此種手術方式通常以顳葉內側前部切除為首選，在操作過程中所需注意的為海馬切除范圍和腦功能保留的程度，以此來決定手術結果是否成功。因此，在進行顳葉內側切除術前，癲癇外科醫師需對患者的記憶功能進行有效的評價，其中fMRI可作為檢測記憶功能的新手段[10]。

在本次研究中所采用的fMRI記憶功能檢查，研究中采用要求患者盡可能的遐想回過故鄉路線以此來誘導長時記憶的恢復，研究結果顯示，受試者呈現廣泛一致的雙側海馬旁回、雙側額葉，其中癲癇患者相同部位的激活強度明顯低于對照組并出現新的激活區域如左側丘腦、雙側海馬、扣帶回、梭狀回等，結果提示癲癇患者存在著不同程度的記憶功能障礙。但在進行fMRI研究中，我們發現，在此項操作中很重要的部分是需要選擇合適的任務以將特定的相關功能區顯示出來。

目前有諸多研究中采用遐想回過故鄉的方法來對長期記憶的恢復進行誘導，并通過囑受試者瀏覽恐怖圖片的方法對延遲記憶的恢復進行誘導等，然而研究結果中可見，不同類型記憶的神經網絡相差較大，且當人體處于不同的記憶任務下被激活的主要腦部區域均有所差異，研究結果提示，人類記憶的神經網絡非常復雜[11]。而在本研究中所采取的遐想回過故鄉無法對患者的記憶功能進行全面的檢查，這就要求臨床醫師需設計一個更加全面的試驗，以達到對此類疾病患者進行全面了解的目的，從而準確的判斷處患者的記憶功能情況[12]。Kwan P[13]在采用fMRI研究語言事件編碼任務時，發現了編碼和識別記憶執行間存在著一定的關系，即編碼執行期間神經皮質和中顳葉結構可被相應的激活，研究結果顯示，涉及事件記憶編碼的神經皮質結構與中顳葉結構可通過相互作用以促進形成人體的持久性記憶。

參考文獻：

[1]王維治，羅祖明.神經病學[M].第5版.北京人民衛生出版社，2004：227-28.

[2]李心天.中國人的左右利手分布[J].心理學報，1983，15：268-75.

[3]Janszky J，Ollech I，Jokeit H，et al.Epileptic activity influences the lateralization of mesiotemporal fMRI activity[J].Neurology，2004，63（10）：1813-1817.

[4]Talairach J，Tournoux P.Co-planar Stereotaxic Atlas of the Human Brain[M].New York：Thieme Medical Publishers，1988：34-45.

[5]Kwan P，Brodie MJ.Neuropsychological effects of epilepsy and antiepileptic drugs[J].Lancet，2001，357：216-222.

[6]Banos JH，LaGory J，Sawrie S，et al.Self-report of cognitive abilities in temporal lobe epilepsy：cognitive，psychosocial，and emotional factors[J].Epilepsy Behav，2004，5：575-579.

[7]Oyegbile TO，Dow C，Jones J，et al.The nature and course of neuropsychological morbidity in chronic temporal lobe epilepsy[J].Neurology，2004，62（10）：1736-1742.

[8]Bruce Hermann，Jana Jones，Raj Sheth，et al.Children with new-onset epilepsy：neuropsychological status and brain structure[J].Brain，2006，129：2609-2619.

[9]Dupont S，Samson Y，Van De Moortele，et al.Bilateral hemispheric alteration of memory processes in right medial temporal lobe epilepsy[J].Neurosurg Psychiatry，2002，73（5）：478-485.

[10]Koylu B，Trinka E，Ischebeck A，et al.Neural correlates of verbal semantic memory in patients with temporal lobe epilepsy[J].Epilepsy Research，2006，72（2-3）：178-191.

[11]Binnie CD.Cognitive performance，subtle seizure and the EEG[J].Epilepsia，2001，42（Supple.1）：46-52.

[12]陶愛華，孫增光，時恒屏，等.血藥濃度檢測對成人癲癇患者認知功能的影響[J].卒中與神經疾病，2003，10（15）：307-09.

[13]Kwan P，Brodie MJ.Neuropsychological effects of epilepsy and antiepileptic drugs[J].Lancet， 2001，357：216-222.編輯/哈濤