維生素K在終末期腎病中預(yù)防血管鈣化的作用

摘要：在慢性腎臟病中，心血管疾病已成為主要死亡原因，其中血管鈣化已成為心血管發(fā)病率和死亡率的一個獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。鈣調(diào)解蛋白的缺乏與血管鈣化的發(fā)生有直接關(guān)系。維生素K是調(diào)節(jié)血管鈣化的關(guān)鍵，它是通過維生素K依賴蛋白如G蛋白的羧化作用的來實(shí)現(xiàn)的。高維生素K補(bǔ)充物可以促進(jìn)預(yù)防與治療血管鈣化的治療。

關(guān)鍵詞：慢性腎臟?。谎茆}化；維生素K；維生素K拮抗劑；基質(zhì)Gla蛋白

慢性腎臟病（Chronic kindey disease，CKD）病程較長，呈進(jìn)行性、不可逆性進(jìn)展趨勢，且預(yù)后較差。流行病學(xué)資料表明，即使CKD患者接受透析治療，其死亡率依然高達(dá)正常人群的10～20倍，而心血管疾病是導(dǎo)致這部分患者死亡的首要原因。心血管疾病（cardiovas culardisease，CVD）是終末期腎病患者的主要致死性并發(fā)癥。CVD導(dǎo)致的死亡率約占終末期腎病總病死率的50%[1]。終末期腎病患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的主要原因?yàn)檠?、心瓣膜和心肌的鈣化，其中80%的血管損傷和90%的冠狀動脈疾病中均存在血管鈣化。有學(xué)者通過電子束CT檢查發(fā)現(xiàn)，54%～100%的血液透析患者存在不同程度的冠狀脈動鈣化，發(fā)病率明顯高于同年齡普通人[2]。血管鈣化已經(jīng)成為慢性腎臟疾病中心血管疾病發(fā)生率和死亡率的一個獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。因此，終末期腎病患者血管鈣化的早期防治對于降低心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后具有重要意義。

1 慢性腎臟病患者血管鈣化發(fā)生機(jī)制

近來研究認(rèn)為血管鈣化是一個基因與蛋白介導(dǎo)的主動調(diào)節(jié)過程，在這一過程中，血管鈣化促進(jìn)因子和抑制因子在系統(tǒng)和/或局部水平起到重要作用，血管鈣化的形成是鈣化促進(jìn)因素與抑制因素不平衡的結(jié)果。大量臨床研究已經(jīng)證實(shí)終末期腎病患者的血管鈣化抑制因子包括人胎球蛋白A（fetuin-A），基質(zhì)Gla蛋白（matix Glaprotein，MGP），焦磷酸鹽（PYrophosphate，PPi ），骨保護(hù)素（ osteoprot egerin，OPG），BMP-7等。其中MGP是目前已知的血管鈣化的最強(qiáng)的生理抑制劑。MGP是由血管平滑肌及軟骨細(xì)胞合成的一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，它是一種分泌性抗鈣化蛋白，具有維生素K依賴性，其功能發(fā)揮與Gla基團(tuán)有關(guān)，其發(fā)揮生理活性有賴于維生素K的γ-羧化作用。羧化MGP（cMGP）的缺乏可能會導(dǎo)致動脈鈣化的形成和發(fā)展。60%～80%的血液透析患者會發(fā)生血管鈣化，與心血管疾病發(fā)病率較高相關(guān)，是獨(dú)立于傳統(tǒng)粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。血管鈣化組織與累積的非羧化MGP的種類相關(guān)，目前研究發(fā)現(xiàn)，正常血管壁無MGP表達(dá)，而血管鈣化區(qū)域周圍MGP表達(dá)顯著增加。MGP缺乏的小鼠出生后2個月內(nèi)發(fā)生廣泛的血管鈣化，最終死于動脈破裂[3]。嚙齒類動物給予高華法林（維生素K拮抗物）飲食可發(fā)生彈性血管鈣化[4]。

2 維生素K在預(yù)防血管鈣化中的作用

許多實(shí)驗(yàn)證明維生素K可抑制血管鈣化。Howe[5]等給予小鼠VKA 6w后，有嚴(yán)重的中膜鈣化出現(xiàn)，而給予高劑量維生K替代VKA后，血管鈣化可減少約37%，在VKA處理的小鼠模型中可發(fā)現(xiàn)中膜鈣化所導(dǎo)致的收縮型高血壓。

2.1維生素K抑制CKD患者血管鈣化的機(jī)制 血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSM C）是血管中膜的重要組成部分，在存在足夠維生素K的情況下，具有收縮功能的VSMC能合成羧化形式的MGP（cMGP），cMGP能夠防止礦化，從而使細(xì)胞外基質(zhì)免受鈣化的影響。

在慢性腎臟疾病、尿毒癥的環(huán)境下，會導(dǎo)致血管平滑肌收縮應(yīng)激性合成cMGP，cMGP抑制血管平滑肌產(chǎn)生BMP-2等血管鈣化抑制因子，同時 cMGP可與鈣結(jié)合形成復(fù)合物防止鈣鹽沉積，從而防止血管鈣化。此外，cMGP存在于基質(zhì)小泡中，可控制和抑制細(xì)胞外基質(zhì)鈣化。

2.2維生素K缺乏促進(jìn)CKD患者血管鈣化的機(jī)制 在維生素K缺乏的情況下，MGP不被羧化，導(dǎo)致非羧化MGP（ucMGP）。高磷酸鹽和尿毒癥的環(huán)境不能被ucMGP消除，同時VSMCs向骨樣表型轉(zhuǎn)化。向骨樣表型轉(zhuǎn)化的VSMCs反過來產(chǎn)生更少的MGP并開始合成骨相關(guān)蛋白，如堿性磷酸酶。此外，VSMCs容受凋亡的影響，分泌更多的基質(zhì)小泡和凋亡小體，導(dǎo)致細(xì)胞外礦化，進(jìn)一步加速細(xì)胞VSMCs的凋亡。因此，導(dǎo)致血管壁鈣化。

CKD患者在長期應(yīng)用維生素K拮抗劑（Vitamin K antagonists，VKA）的情況下，也會導(dǎo)致血管壁鈣化。華法林（芐丙酮香豆素鈉）屬香豆類抗凝藥，為維生素K拮抗劑，它能夠干擾維生素K循環(huán)，引起Gla生成障礙，從而阻止了MGP等功能的正常發(fā)揮，導(dǎo)致血管鈣化加速發(fā)生。在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，維生素K拮抗劑可誘導(dǎo)血管缺乏維生素K，這與血管礦化增加有關(guān)。最近有研究表明，含有載脂蛋白E（Apo-E）的老鼠易形成動脈粥樣硬化，用VKAs治療顯示增加了動脈粥樣硬化斑塊鈣化和增加斑塊的易損性[6]。值得注意的是，大約50%的慢性腎病5期（CKD-5期）的患者是由于應(yīng)用VAK所形成的鈣化[7]。

3 CKD患者體內(nèi)維生素K的儲存情況

維生素K缺乏普遍存在于慢性腎功能不全患者中，而低維生素狀態(tài)與鈣化及心血管疾病相關(guān)。HD患者與健康受試者相比，總的維生素K狀態(tài)和攝入量是低的。越來越多的證據(jù)表明，CKD患者患有亞臨床維生素K缺乏癥。這些缺乏可能是由于維生素依賴蛋白抑制鈣化時對維生素K的高消耗所致。然而，對于CKD患者，這種缺乏可能與飲食建議有關(guān)，包括低鉀飲食，（較少的富含K1的綠葉蔬菜，）低磷（較少富含K2的乳制品）。眾所周知，富含磷的環(huán)境顯著增強(qiáng)了鈣化過程。降低磷酸鹽攝入量和/或吸收可能是有益的。最近，Block等報(bào)道說磷酸鹽結(jié)合劑可顯著降低CKD患者血清和尿液中的磷。然而，出乎意料的是這種結(jié)合劑似乎也促進(jìn)血管鈣化的進(jìn)展[9]。一種關(guān)于這方面的解釋可能是磷酸鹽結(jié)合劑也結(jié)合維生素K，從而進(jìn)一步增加了維生素K缺乏癥。實(shí)際上，現(xiàn)在研究很清楚地表明：極度維生素K缺乏存在于90%的透析患者中，維生素K在抑制血管鈣化中的作用，使得其潛在治療作用越來越受到關(guān)注[10]。在透析患者中給予維生素K6周后發(fā)現(xiàn)，無活性的維生素K依賴蛋白非羧化骨鈣素和非羧化MGP明顯減少[11]。

4 補(bǔ)充維生素K在預(yù)防CKD患者血管鈣化中的應(yīng)用

HD患者的維生素K的狀態(tài)可以通過食物補(bǔ)充來改善。維生素K營養(yǎng)補(bǔ)充品的生物利用度可能是優(yōu)于大多數(shù)食品。維生素K的攝入分為維生素K1和維生素K2的攝入量。正常人每日維生素K1攝入量約是（200±98）mg，維生素K2是（31±7）mg。維生素K1是最常見的食品補(bǔ)充劑和多種維生素的形式。兩種市售的維生素K2形式是MK-7和MK-4。MK-7的半衰期（約3d），比MK-4和K1更長，每日補(bǔ)充到2w后達(dá)到穩(wěn)定的血漿水平[12]。在試點(diǎn)研究53例HD患者，在6w內(nèi)給予服用MK-7（用量45，135，或360mg/d）導(dǎo)致ucOC和dp-ucMGP水平顯著降低[13]。在最高劑量組，dp-ucMG對治療的反應(yīng)，甚至100%。為了提高HD患者的維生素K的狀態(tài)，補(bǔ)充可能確實(shí)是最好的方法，需注意的是補(bǔ)充維生素K的禁忌是維生素K拮抗劑的使用。因此對于慢性腎臟病患者，尤其是維持性血液透析的患者高維生素K補(bǔ)充物可以促進(jìn)預(yù)防與治療血管鈣化的治療。已有初步研究，補(bǔ)充維生素K可增加羧化形式的MGP，并可以減少動脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能減少HD患者的死亡率。

5 維生素K在預(yù)防CKD患者血管鈣化方面的展望

目前維生素K在抑制CKD患者血管鈣化方面的作用越來越受到關(guān)注，大量動物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了維生素K對CKD患者血管鈣化的抑制作用。而且已經(jīng)引起了臨床醫(yī)生對這一作用的重視，已有部分臨床醫(yī)生開始對血液透析患者應(yīng)用維生素K來預(yù)防血管鈣化，并且取得了一定療效。但我們?nèi)孕枰髽颖?、多中心的循證醫(yī)學(xué)的證實(shí)來提高臨床醫(yī)生對維生素K預(yù)防CKD患者血管鈣化作用的重視，進(jìn)而廣泛應(yīng)用于臨床中，降低血管鈣化所導(dǎo)致的死亡率， 以改善CKD患者的生活質(zhì)量。

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編輯/成森