云克聯合甲基強的松龍沖擊治療甲狀腺相關眼病的臨床觀察

摘要：目的 探討云克聯合甲基強的松龍沖擊治療甲狀腺相關眼病的臨床療效。方法 將195例TAO患者隨機分為兩組，研究組100例，予甲基強的松龍500～1000mg/d加入生理鹽水靜滴沖擊治療3～5次，甲基強的松龍治療結束后改口服潑尼松片10mg tid持續1個月，并開始靜推云克，1套/d，治療共20d。對照組95例，除了不予云克治療外，其他治療同研究組。3個月復查，觀察療效、突眼度與療效關系及副作用。結果 研究組的顯效率、有效率、總有效率均高于對照組（P<0.05），研究組復視療效顯著好于對照組（P<0.01）；突眼度與療效關系為突眼度越低療效越好。兩組副作用總體不高，且相差不大（P>0.05）。結論 云克聯合甲基強的松龍治療TAO優于單用糖皮質激素治療。

關鍵詞：甲狀腺相關眼病；云克；甲基強的松龍

甲狀腺相關眼病（TAO）是一種由多因素造成的自身免疫性疾病性眼眶疾病，是成年人最常見眼眶病，約90%的TAO由Graves病引起，其與甲亢可同時發生，亦可在甲亢前或后發生。主要有眼球突出、畏光流淚、復視、眼瞼退縮、限制性斜視、眼瞼腫脹、眼外肌功能障礙等多種臨床表現。因TAO發病機制尚未清楚，故臨床治療上尚無單一的特效療法，本科室采用云克聯合甲基強的松龍沖擊治療甲狀腺相關眼病患者，療效滿意，報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2009年1月～2014年1月我科收治的甲狀腺相關眼病患者195例，雙盲隨機分為兩組。其中研究組100例，男29例，女71例；年齡17～62歲，平均（34.22±5.43）歲，病程3個月～3年，平均（1.82±0.91）年，以突眼度分類為：突眼度（17～20）mm為輕度突眼38例（38.00%），突眼度（21～22）mm為中度突眼34例（34.00%），突眼度>22mm為重度突眼28例（28.00%）。組中共有復視者42例（42.00%）。對照組95例，男26例，女69例；年齡（18～60）歲，平均（36.25±5.87）歲；病程3個月～4.5年，平均（2.02±0.89）年；其中輕度突眼36例（37.89%），中度突眼33例（34.74%），重度突眼26例（27.37%），組中有復視者40 例（42.11%）。兩組資料在年齡、性別、突眼度、復視方面均無統計學差異（P>0.05）。

1.2診斷標準 參照Frueh診斷標準：①患者有甲狀腺病史，眼球突出，其突度等于或大于20mm，眼瞼退縮，瞼裂增大11mm以上，眼外肌受累，至少有1條眼外肌為限制性病變，CT檢查揭示單眼或雙眼眼外肌肥大；②眼球突出，眼瞼退縮，眼外肌受累3個體征均出現，至少有2個體征是雙眼性的；③眼球突出，眼瞼退縮，CT檢查發現眼外肌肥大，3個體征中至少在一眼有2個以上體征出現，只要符合以上3個診斷標準中的任何一個都可診斷為甲狀腺相關眼病。

1.3治療前準備 ①檢測FT3、FT4、TSH、TGAb、TMAb水平，行眼眶CT檢查，了解眼部情況并排除顱內腫瘤；②測定突眼度；③使用抗甲狀腺藥物或131碘治療控制甲亢至正常水平2w以上；④排除嚴重心肝腎功能損害、骨質疏松癥、糖尿病未控制、妊娠哺乳期、潰瘍病等相應禁忌證；⑤囑咐患者緩解焦慮情緒、降低交感興奮、戒煙、避免用眼過度、眼部避光，采用高枕臥位，酌情應用利尿劑、滴眼液或眼膏等對癥措施。

1.4方法 ①研究組： 予甲基強的松龍500～1000mg加入生理鹽水靜滴沖擊治療，隔日1次，酌情使用3～5次，總劑量不超過4.5～6.0g。甲基強的松龍治療結束后改口服潑尼松片10mg tid持續1個月，并開始使用云克治療：云克5mg（A劑液體加 B劑粉劑），使用時按要求先把云克從冷藏箱中取出，在室溫下放置 5～10min，將A劑瓶中的液體注入裝有粉劑的B 瓶中充分震蕩搖勻，放置5～10min后靜脈推注，1次/d，共20d；②對照組：同上方法給予甲基強的松龍靜滴治療，沖擊治療結束后改口服潑尼松片持續1個月，不使用云克治療。兩組患者在糖皮質激素治療時都酌情給予奧美拉唑膠囊制酸、補充鈣劑等預防保護措施，兩組進行治療后分別于15d、1個月、3個月監測電解質、肝功能、腎功能、血糖、血脂、血常規及血壓，并詳細記錄治療中、治療后是否發生骨質疏松、消化道出血、誘發感染、精神異常、高血壓以及肝損害等副作用情況。

1.5療效評價 治療結束后3個月評定療效，參照Mourits的CAS評分標準評價療效。治愈：畏光流淚、復視、眼瞼退縮、瞼裂增大等眼部癥狀體征消失且突眼度小于20mm；顯效：眼部癥狀體征基本消失或突眼度降低2mm以上；有效：眼部癥狀體征好轉或突眼度降低1mm以上；無效：眼部癥狀體征無好轉或突眼度加重者。

1.6統計學處理 應用SPSS 11.5軟件進行統計處理，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1對照組與研究組療效比較 研究組的顯效率及有效率分別為40%及41%，對照組的顯效率及有效率分別為23.16%和27.37%，兩組顯效率及有效率比較，均為P<0.05，有統計學差異，研究組的顯效率及有效率高于對照組；研究組的總有效率為85%，對照組的總有效率為52.63%，兩組比較的χ2=23.96，P<0.01，有高度統計學意義，研究組的總有效率顯著高于對照組。見表1。

2.2兩組中復視患者的療效比較 研究組中共有42例復視患者，對照組中共有40例復視患者，兩組中復視病例數比較無統計學差異（χ2=2.21，P>0.05）。研究組中復視患者經治療后，29例復視消失，13例仍然存在復視；對照組中復視患者經治療后，10例復視消失，30例仍然存在復視。兩組復視消失率比較的χ2=15.93，P<0.01，有高度統計學意義，研究組中復視療效明顯好于研究組。見表2。

2.3療效與突眼度關系 見表3。云克聯合甲基強的松龍沖擊治療TAO對輕度、中度、重度突眼總有效率分別為95.56%、87.5%和46.67%，輕度突眼與重度突眼的總體有效率比較的χ2=16，P<0.01，有高度統計學意義；中度突眼與重度突眼的總體有效率比較的χ2=7.94，P<0.05，有統計學意義；輕度、中度、重度突眼顯效率分別為48.89%、40%和13.33%，輕度突眼與重度突眼顯效率比較的χ2=5.92，P<0.05，有統計學意義；中度突眼與重度突眼的顯效率比較χ2=2.41，P>0.05，沒有統計學意義。可以看出，無論是總有效率還是顯效率的比較都說明：輕度突眼的療效好于中度突眼，而中度突眼又好于重度突眼。

2.4副作用 見表4。研究組出現骨質疏松3例（3%），肝損害2（2%），出現血壓增高1例（1%），低血鉀1例（1%）；對照組出現骨質疏松4例（4.21%），肝損害3（3.16%），血壓增高2例（2.1%），低血鉀2例（2.1%），誘發感染1例（1.05%）。兩組各項比較均為P>0.05，無統計學意義。

3 討論

甲狀腺相關眼病（TAO）是一種與甲狀腺相關的器官特異性自身免疫性疾病，受到遺傳、環境及激素水平等多方面因素的影響。目前對于TAO的發病機制尚未充分闡明，但是TAO發病與促甲狀腺激素受體、甲狀腺球蛋白、甲狀腺過氧化物酶等共同抗原有關，有研究表明白細胞介素IL-15 和 IL-21促進了TAO疾病的發生和發展[1]。TAO病程可分為二個階段： 早期為活動期，主要表現為眼部淋巴細胞浸潤、葡萄糖胺聚糖聚集、炎性水腫和成纖維細胞的活化；晚期為非活動期，主要表現為纖維化和脂肪的沉積[2]。如果在炎癥早期進行抗炎、抗水腫和免疫抑制治療，就可以取得較好療效。治療TAO的常用方法包括皮質激素應用、免疫抑制劑、放療等。免疫抑制類藥物一方面療效不及糖皮質激素肯定，另一方面具有較大的肝腎毒性，同時會影響血液系統，導致白細胞減少；放療一方面顯效慢，另一方面照射線對晶狀體反復刺激，容易導致白內障的發生，也容易發生放射性視網膜病變。所以，目前臨床上用于治療TAO最為普遍的是使用糖皮質激素[3]。常規劑量下，糖皮質激素的免疫學作用主要表現在減少淋巴細胞產生細胞因子，影響T細胞激活和黏附，但在大劑量進行沖擊治療時，還可通過直接作用造成淋巴細胞溶解和凋亡，以達到快速有效地抑制免疫作用，同時還可以抑制成纖維細胞增生，減少葡萄糖胺聚糖的分泌，從而減輕組織炎癥、水腫[4]。但長期大劑量使用副作用也比較明顯，可以引起糖、蛋白質、脂肪及水電解質等一系列物質代謝紊亂，如骨質疏松、消化道出血、誘發感染、精神異常、高血壓、低血鉀以及嚴重肝損害等[5]。徐秋煥等[6]用大劑量糖皮質激素治療Graves眼病，療效與不良反應均明顯。因此單獨使用糖皮質激素治療TAO作用明顯，但副作用也較大，且復發率也高。

云克（ 中國核動力研究院成都云克藥業有限公司，國藥準字H20000218）是我國自行研制的新藥，其主要成份是99锝-亞甲基二膦酸鹽，主要藥理作用為：①利用锝元素在 4 價態時的價態變化，通過獲得或失去電子從而清除自由基，保護超氧化物歧化酶活力，防止自由基對機體破壞，修復損傷組織；②抑制前列腺素E產生和釋放，從而抑制白細胞游走，起抗炎作用；③抑制炎性介質組胺、白細胞介素產生，調節機體免疫功能。通過上述免疫調節作用，可抑制葡萄糖胺聚糖生成，促進球后組織炎癥、水腫消退，恢復增厚的眼外肌等，使TAO緩解或消除[6]。國內有學者[8，9]報道用云克治療Graves眼病，治療組對突眼、眼底軟組織水腫療效明顯優于對照組，證實了云克在Graves眼病治療中的作用。我們采用云克聯合甲基強的松龍沖擊治療TAO的療效觀察由表1可見研究組總有效率為85%，研究組與對照組的總有效率比較P<0.01，顯效率與有效率的比較均為P<0.05，均說明云克聯合甲基強的松龍沖擊治療TAO優于單純用甲基強的松龍，尤其是有復視的患者，經云克聯合甲基強的松龍沖擊治療后，療效明顯優于對照組（見表2，P<0.01）。我們對突眼度與療效關系也進行了比較，由表3可見隨著突眼度的增加，療效會逐步降低，這與吳立兵等[10]報道一致。在副作用觀察方面，由表4可見兩組的副作用都相差不大（P>0.05），研究組并不因為用了云克而引起副作用增加，而且兩組的副作用總體發生率都不是很大，這與我們在治療前治療后做了相關防范措施有關，但由于大劑量的糖皮質激素應用，肝損害及骨質疏松相對較常見，應值得進一步注意和防范。

我們采用云克聯合甲基強的松龍治療TAO，主要是聯合云克和糖皮質激素的免疫調節作用和抗炎作用，起到協同治療效應，縮短了治療療程，云克在體內半衰期較長，尚未發現明顯的毒副反應，可以反復使用，減少了糖皮質激素的使用次數和總用量，也就減少了毒副作用。云克聯合甲基強的松龍治療甲狀腺相關眼病療效滿意，明顯優于單用糖皮質激素治療，且毒副作用小、安全性高，值得臨床推廣應用。

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編輯/哈濤