萬古霉素的藥理學(xué)作用綜述

無論是金黃色葡萄球菌，還是其它細(xì)菌，耐藥性問題成為人們?nèi)找骊P(guān)注的焦點(diǎn)，細(xì)菌與抗菌藥物之間如同一場“貓逮老鼠的游戲”，一方面新的抗菌藥物不斷地研發(fā)出來，另一方面，新的細(xì)菌耐藥性問題不斷出現(xiàn)，而新藥產(chǎn)生的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的速度，耐藥性問題作為一個棘手的、緊迫的問題，已引起全球高度的重視。萬古霉素類作為治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）及耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）等多重耐藥革蘭陽性菌株感染的首選藥物。故而使得萬古霉素的應(yīng)用增多。但是，萬古霉素卻有1%到5%的幾率會造成腎功能損傷。

1萬古霉素的藥理學(xué)作業(yè)與機(jī)制

萬古霉素作為一種糖肽類窄譜抗生素，屬于三環(huán)糖肽類抗生素，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，含有一個七肽核心分子式為C66N75C12N9024，分子質(zhì)量為1485.74。

在抗菌效果方面，萬古霉素對革蘭氏陽性菌具有較好的抑制作用，主要包括金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬、梭狀芽孢桿菌、、腸球菌、表皮葡萄球菌、類白喉菌、放線菌、牛鏈球菌、鏈球菌棒狀桿菌等。經(jīng)過體外實(shí)驗(yàn)可知，梭狀桿菌屬及桿菌屬、放線菌屬、乳桿菌屬等對萬古霉素較為敏感。其對分支桿菌或真菌以及革蘭氏陰性桿菌無效[1]。

作為三環(huán)糖肽類抗菌素，萬古霉素對細(xì)菌的抑制作用主要通過以下機(jī)制：①抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，通過對黏肽側(cè)鏈形成的抑制，組織了細(xì)菌的生長，尤其是對處于繁殖期的細(xì)菌殺菌效果明顯；②其對細(xì)胞膜的通透性具有一定的損壞作用，造成細(xì)胞膜功能喪失；③內(nèi)部含有的有效成分可影響細(xì)菌遺傳信息的復(fù)制，阻止細(xì)菌的繁殖。為了避免因抗生素藥物錯用導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥源性疾病以及抗生素濫用造成細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)，在臨床采用萬古霉素進(jìn)行治療之前，需要對患者的病原學(xué)檢查。隨著對萬古霉素耐藥性研究的不斷進(jìn)行，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)萬古霉素中介耐藥金黃色葡萄球菌（VRSA）和異質(zhì)性萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌（hetero-VRSA）已對萬古霉素的敏感性大大降低，因此醫(yī)學(xué)界應(yīng)該對萬古霉素的使用高度重視。一旦萬古霉素耐藥成為普遍現(xiàn)象，臨床將面臨無藥可選擇的被動局面[2]。

毒理作用：盡管尚無長期動物試驗(yàn)來論證致癌的可能性，但在正規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測中未發(fā)現(xiàn)萬古霉素有致突變的可能性，未進(jìn)行確切的生殖毒性研究。小鼠靜脈注射的LD50為400mg/kg小鼠腹腔的LD50為1734mg/kg，皮下注射的LD50為5600mg/kg，大鼠靜脈注射的LD50為319mg/kg。

2萬古霉素的不良反應(yīng)

2.1腎毒性 萬古霉素所導(dǎo)致的腎功能損害發(fā)生率為1%～5%，與其他常用抗生素沒有差別[3]。萬古霉素上市之初，由于其藥物純度低，使用方法不當(dāng)，導(dǎo)致發(fā)生腎功能損害的患者血藥谷濃度大多超過30mg/L。同時，如果并用一些其他具有腎毒性的藥物，如氨基糖苷類、兩性霉素、頭孢菌素類等，腎毒性會增加。

2.2耳毒性 研究表明，萬古霉素的耳毒性與藥物純度和血藥濃度相關(guān)，當(dāng)血藥濃度超過80mg/L才會產(chǎn)生耳毒性。隨著藥物純度提高以及用藥合理化，耳毒性的發(fā)生目前已經(jīng)非常罕見。

2.3紅人綜合征 是由使用藥物而引起的不良反應(yīng)，其臨床主要表現(xiàn)為皮膚黏膜呈紅色或橙色，面部、頸部、軀干出現(xiàn)紅斑性充血、瘙癢等癥狀，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致患者呼吸困難。其主要是由于藥物及代謝物呈橘紅色在體內(nèi)使組胺釋放，而引起的一系列癥狀。萬古霉素所導(dǎo)致的紅人綜合征與藥物純度和輸注速率有關(guān)，由于藥物純度提高，輸注速率在1g萬古霉素不低于60min的情況下，一般不會發(fā)生。

2.4其他不良反應(yīng) 包括胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、白細(xì)胞減少、嗜酸粒細(xì)胞增加等，但大都發(fā)生率很低。

3萬古霉素的腎毒性機(jī)制

萬古霉素所導(dǎo)致的腎功能損害發(fā)生率約為1%～5%，與其他常用抗菌藥物沒有差別[3]。萬古霉素的腎清除，主要是通過腎小球的過濾，腎小管的主動分泌介導(dǎo)一部分[4]。在給予高劑量萬古霉素的動物基因表達(dá)分析研究表明，萬古霉素在腎小管近端的上皮細(xì)胞積累，而導(dǎo)致細(xì)胞壞死，可能是腎毒性的基礎(chǔ)機(jī)制[5]。萬古霉素在當(dāng)時作為傳統(tǒng)的單一用藥，給藥量達(dá)到谷底水平5～10mg/L時被認(rèn)為是對腎微創(chuàng)[6]。伴隨著氨基糖苷類的實(shí)驗(yàn)和臨床研究，萬古霉素的腎毒性的危險(xiǎn)性顯著增加[7.8]。Rybak等的有效性研究中，普遍接受萬古霉素或氨基糖苷類單獨(dú)及聯(lián)合使用前瞻性的對比，觀察腎毒性的發(fā)生率為5%，11%和22%，（P均<0.0001）。腎毒性的重大的危險(xiǎn)性因素包括氨基糖苷類的使用（P<0.001），較高的萬古霉素平均血清谷底水平（10mg/L）（P=0.000）和萬古霉素治療（P=0.007）天）的時間延長（>21d）。

4萬古霉素與其他藥物的相互作用

堿性藥物會影響萬古霉素穩(wěn)定性，不得合并輸注。萬古霉素在pH3～5的環(huán)境下穩(wěn)定，故不宜與堿性藥物合并輸注，包括氨茶堿、磷酸地塞米松、苯巴比妥以及堿性溶液。

由于萬古霉素潛在腎毒性，故一般不應(yīng)與具有腎損傷的藥物合用，包括氨基糖苷類，頭孢菌素類、利尿藥。

由于萬古霉素為陽離子藥物，故一般不應(yīng)與其他經(jīng)腎小管排泄陽離子的藥物合用，例如二甲雙胍、曲司氯銨等。

由于萬古霉素能增強(qiáng)神經(jīng)肌肉阻斷作用，故當(dāng)與雷庫溴銨等阻斷劑合用時，應(yīng)調(diào)整阻斷劑的劑量。

萬古霉素與華法林合用時會影響凝血酶原時間，增大出血風(fēng)險(xiǎn)，萬古霉素可使華法林作用增強(qiáng)45%。

5萬古霉素的藥動學(xué)特點(diǎn)

萬古霉素靜滴時呈二室模型，具有α相和β相，其中α相（分布）約30 min～1 h，β相（消除半衰期）約6～12 h，分布容積為0.4～1.0 L/kg，蛋白結(jié)合率為10%～50%。腎功能正常者，萬古霉素的半衰期為4～6 h；而在腎功能不全者，平均消除半衰期為7.5d[9]。萬古霉素是水溶性大分子物質(zhì)，組織分布取決于膜的滲透性不是組織流量，長時間維持血藥濃度，有助于提高藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。萬古霉素能透過胎盤屏障[10]。

萬古霉素的藥動學(xué)特點(diǎn)具有時間依賴性和較長的抗生素后效應(yīng)。

萬古霉素主要經(jīng)腎小球?yàn)V過而排出體外，腎功能不全者，藥物的半衰期延長、血藥濃度升高而使藥物的腎毒性增加[11]。

進(jìn)入20世紀(jì)90年代以后， G+球菌已經(jīng)成為最為重要的致病菌之一， 這些球菌顯示出對于常用抗生素（包括頭孢菌素） 的高度耐藥性。例如葡萄球菌對甲氧西林的耐藥率已超過70% ， 而凝固酶陰性的葡萄球菌更可高達(dá)100%。盡管新型抗生素在不斷問世， 但時至今日， 萬古霉素仍然是針對G+球菌感染的可靠的抗生素。

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編輯/馮焱