雌激素與缺血性腦卒中的相關性研究進展

摘要：流行病學研究顯示，絕經前女性缺血性腦卒中發病率低于男性，隨體內雌激素水平降低，絕經后女性的腦卒中發病率與男性等同。由此推測在缺血性腦卒中時，生理劑量雌激素可能對神經系統發揮保護作用。因此，本文就雌激素對缺血性腦損卒中的保護作用和可能的作用機制作一綜述。

關鍵詞：雌激素；缺血性腦卒中

腦卒中是神經系統的常見病及多發病，是目前人類三大死亡原因之一。其中，缺血性腦卒中占到70%。近年來，雌激素的腦保護作用已受到人們的重視。本文就雌激素對缺血性腦卒中的保護性機制進行綜述。

1雌激素對缺血性腦卒中保護作用的動物實驗研究

Simpkins [1]等采用切除雌性大鼠卵巢后的MCAO模型首次證實補充外源性雌激素能明顯降低急性缺血性腦卒中的發生率和24h后的死亡率，并能縮小腦梗死的體積。另有研究顯示，對雄性大鼠進行急性或者是慢性雌激素處理之后，能夠使MCAO后神經組織損傷程度得到緩解，并且不會對雌激素保護神經作用產生影響[2]。

2雌激素保護缺血性腦損害的分子機制

2.1雌激素抗細胞凋亡 Bcl-2基因家族是一種新型的原癌基因，亦是重要的神經細胞凋亡調節因子，免疫組織化學證實，在短暫的MCAO模型中，雌激素可以增加缺血大腦皮層神經元Bcl-2和Bcl-xl的表達[3]。此外，雌激素還可以通過非基因性抗凋亡信號途徑來抑制細胞凋亡。

2.2雌激素的抗氧化作用 氧化應激引起的神經細胞死亡是缺血性腦損傷關鍵因素， 17βE2和2-羥基雌二醇可阻止過氧化物聚積，保護神經細胞免受氧自由基損傷，并且雌激素的代謝產物兒茶酚雌激素（2- OH-E2）也具有很強的抗氧化活性作用。此外，研究發現[7]雌激素可促進超氧歧化酶（SOD）的表達及激活，還可以通過增加Y谷氨酰半胱氨酸合成酶和錳超氧化物岐化酶（MnSOD）的表達和活性，以提高線粒體的抗氧化能力。

2.3雌激素抑制興奮性氨基酸（EAA）的釋放和Ca2+超載 EAA主要作用為中樞神經系統的主要興奮性神經遞質，能夠對人體缺血神經元起到興奮毒性的作用，屬于引起缺血性腦損害的主要因素之一。線粒體屬于細胞重要能源生產器，對于細胞的生存和死亡起到決定性作用[8] 。很多文獻報道顯示雌激素對神經血管單元的整體調節以及保護作用是由線粒體的功能產生影響引起[9]。線粒體屬于細胞內非常重要的細胞器，主要作用包括：①生產大多數的ATP，屬于細胞的主要能量來源；②對于氧自由基起到調節的作用；③屬于細胞內主要的鈣離子緩沖器；④對于細胞凋亡通過線粒體起到調節的作用 [10]。很多報道和研究顯示，線粒體在神經變性性疾病的病理生理過程中的作用非常關鍵[11]。雌激素可以通過其受體的“經典”作用機制，增加葡萄糖轉運蛋白 、糖裂解酶 、三羧酸循環所需酶類和ATP合成酶的表達[12] ，從而提高糖的利用并且發揮腦保護作用。

Chen等[13]通過對體內高效微透析液體層析系統進行研究顯示，人短暫性前腦缺血3min，就能夠檢測出海馬CA1區EAA明顯升高， Chaban等[14]研究顯示，雌激素能夠對神經元L-型電壓依賴型鈣通道起到阻斷的作用，從而對細胞外Ca2+內流進行抑制。

3雌激素抗動脈粥樣硬化的作用機制

動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死是腦梗死中最常見的類型。其最常見的病因是動脈粥樣硬化（AS），其次為高血壓、糖尿病和血脂異常等。

雌激素能改善脂代謝，延緩動脈粥樣硬化的形成。

3.1 雌激素的調脂作用 劉曉紅等報道[15]，腦梗死組血漿雌二醇水平較對照組明顯下降，有顯著差異，并且腦梗死組TG、TC、LDL-C、Apo-B100明顯高于對照組，HDL-C明顯低于對照組。國內外研究結果顯示，早期ERT可以降低血清LDL-C、增加HDL-C、減少膽固醇在動脈壁的沉積和LDL的氧化、降低MCP-1水平，從而抑制動脈粥樣硬化病變的形成和發展。這提示雌激素的調脂、抗炎作用可能與其抗動脈粥樣硬化作用有關。

3.2 雌激素對血管內皮細胞的作用 NO（一氧化氮）對心腦血管系統的調控作用是廣泛而又明確的，它是血管接受各種刺激后釋放的第一介質，當內皮受損后，合成釋放NO功能障礙引起內皮依賴性舒血管反應下降或者是消失，同時伴隨血管平滑肌細胞繁殖加快，導致動脈粥樣硬化的出現。Enos（內皮型一氧化氮合成酶）一部分在人體內皮細胞中，屬于血管壁上NO的重要來源。已經有文獻報道稱，雌激素可以對內皮細胞eNOS活性的表達及NO釋放起到增強的作用，是雌激素抗AS的主要機制 [16]。

3.3 雌激素抗炎癥反應 1999年，Ross研究認為As屬于一類炎癥性疾病。最近幾年以來，通過不斷的研究證實氧化應激以及炎癥是由于As從脂肪條紋轉變為斑塊破裂以及血栓形成的關鍵因素[17]。

單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemothractant protein-1，MCP-1）是炎癥因子在AS發生、發展中發揮非常主要的作用，不但能夠作用于血液中的單核巨噬細胞，導致吞噬脂質轉化為泡沫細胞，還能夠對平滑肌細胞發揮作用，造成增殖和遷移 [19]。最近幾年有文獻報道稱，絕經后沒有進行雌激素治療患者比較，絕經后接受雌激素治療患者的頸內動脈粥樣硬化斑塊中炎癥性粒細胞相對比較少， 而膠原以及NF-κBβ抑制因子相對比較多，由此可見，絕經后女性使用雌激素進行治療，能夠抑制NF-κB的炎癥反應，使頸內動脈的斑塊穩定， NF-κB存在促進斑塊破裂的效果[20]。近年動物實驗研究發現，在鼠主動脈平滑肌細胞中，雌激素可以通過抑制依賴NF-κB的炎癥反應而發揮抗炎作用[21]。

綜上所述，雖然雌激素是一種對女性生殖功能至關重要的內分泌性激素，其功能范疇已涉及人體的眾多器官和系統，對男性和女性的多種功能有著重要的調節作用。雌激素可通過抗細胞凋亡、抗氧化、抑制興奮性氨基酸等機制對缺血性腦卒中的發展、預后起保護作用，還可通過抗動脈粥樣硬化對缺血性腦卒中的發生起到保護作用。

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