血液標志物輔助診斷抑郁癥的研究進展

摘要：抑郁癥是一種以情緒異常低落和興趣減退為主要臨床癥狀的精神疾患，現已成為全球性的精神衛生問題。抑郁癥的主觀診斷依賴于患者自主反饋癥狀和醫生解讀癥狀的能力，這往往導致診斷結果不夠準確。而基于實驗室診斷的血液標志物技術可以為臨床醫生提供更科學、客觀、快速的診斷結果。因此，本文就血液標志物輔助診斷抑郁癥的有關報道進行小結。

關鍵詞：抑郁癥；標志物；炎癥；甲基化；基因

抑郁癥是一種以情緒異常低落和興趣減退為主要臨床癥狀的精神疾患，現已成為全球性的精神衛生問題，它嚴重威脅著患者的身心健康，給家庭和社會帶來沉重的負擔[1]。那么，抑郁癥為何給社會帶來如此巨大的負擔呢？其中一重要原因是早期抑郁癥患者不能得到及時準確的診斷和治療。目前，抑郁癥的診斷主要是主觀診斷，但這種主觀診斷方式依賴于患者自主反饋癥狀以及醫生解讀這些癥狀的能力，而抑郁癥患者往往不能準確地描述自己的癥狀，有時甚至刻意隱瞞癥狀，這樣會干擾醫生的診斷結果的準確性。因此，能否找到一些更為客觀的診斷方式如血液標志物來輔助診斷抑郁癥的發生呢？本文就近年來該領域進展進行小結和展望。

1血液蛋白質類分子標志物

1.1炎癥因子標志物 1999年Maze提出了抑郁癥的炎癥反應學說[2]，即認為抑郁癥是一種精神神經免疫性失調，其發病與炎癥反應系統激活有關。機體通過釋放炎性細胞因子導致外周免疫激活，進而引起神經內分泌以及免疫系統功能紊亂。C-反應蛋白CRP是機體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時合成的急性相蛋白，近年來的研究顯示[3]，CRP與抑郁癥的發生也存在相關性。因此，血液中CRP的含量可以作為抑郁癥的評判指標。Uher R等研究顯示[4]，CRP可預測患者對抗抑郁藥艾司西酞普蘭和去甲替林的應答情況，進而使得更為個體化的治療成為可能。因此，這一標記物可指導醫生對合適的患者用合適的藥物。此外，臨床研究發現，抑郁癥患者血液白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α （TNF-α）增高，而經過有效的抑郁藥治療可以減輕炎性反應。因此對抑郁癥患者IL-6、TNF-α、CRP水平與相關因素進行研究，將為抑郁癥血液檢測提供新思路。

1.2SERT蛋白標志物 中樞單胺類神經遞質紊亂是抑郁癥發病機制中最經典的假說，認為抑郁癥是由大腦中單胺類神經遞質如5-羥色胺等水平低下引起的。5-羥色胺轉運體SERT在調節突觸間5-HT含量發揮著重要作用，因而多數抗抑郁藥通過抑制突觸前膜單胺類遞質再攝取，升高突觸間隙單胺遞質的水平起抗抑郁作用。Singer等研究發現[5]，通過抽血檢查SERT蛋白水平來檢測抑郁癥是可行的。動物模型和臨床研究表明，SERT活性提高可明顯減少腦部突觸中的5-HT，由此預測這可能會增加患情緒障礙和焦慮癥的風險。事實上，選擇性5-HT再攝取抑制劑的抗抑郁藥物如百憂解、左洛復等，其作用機制就是阻斷SERT清除5-HT的活性。Blakely及其研究人員發現炎癥性細胞因子可增強SERT活性，而SERT可調節5-HT在突觸或神經細胞間隙的供給[6]。

2血液核酸類分子標志物

2.1DNA標志物

流行病學調查發現，約有10%～18%的婦女會患產后抑郁癥[7]。產后抑郁癥是女性生產之后由于性激素、社會角色及心理變化所帶來的身體、情緒、心理等一系列變化所致。2013年5月12日，《分子精神病學》雜志發表了美國約翰斯·霍普金斯大學Kaminsky教授等研究成果[8]，該研究團隊找到了一種通過抽血檢測預警產后抑郁癥的新方法。這項檢測技術能夠在產前幾周之內對準媽媽進行檢測，瞄準DNA上兩個可能預示產后抑郁癥發生的基因HP1BP3 和 TTC9B，提供早期預警，準確率達到85%以上。

腦源性神經營養因子BDNF是神經細胞生長不可或缺的營養物質，并與學習記憶和神經發育等腦功能密切相關。研究發現，當精神呈緊張狀態BDNF的含量和功能都會降低，所以BDNF被認為與抑郁癥的發病密切相關。Manabu Fuchikami等研究發現[9]，血液中BDNF基因的甲基化程度能夠作為診斷抑郁癥的指標。研究人員收集了20名抑郁癥患者和18名健康人的血液，分析了血液中合成BDNF基因的甲基化程度，結果發現在有可能出現甲基化的35處，抑郁癥患者和正常人之間有29處存在明顯差異。而將檢測基因甲基化程度作為指標來診斷抑郁癥，快速且價格低廉。這一研究發現將有助于開發出像血糖或血壓值那樣科學、客觀診斷抑郁癥的新方法。

2.2RNA標志物 1996年推出的實時熒光定量PCR技術，以其巨大的技術優勢已被廣泛地應用于臨床疾病的診斷。2014年9月16日，國際著名的《轉化精神病學》雜志刊登了美國西北大學Redei團隊的研究成果[10]，該團隊創立了世界上第一種用于診斷成人重癥抑郁的血液檢測方法。這項檢測通過實時熒光定量PCR技術測量血液中9種RNA標志物的變化來判斷患者是否患有抑郁癥，這9種RNA標志物即腺苷酸環化酶3（ADCY3），甘油二酯激酶α（DGKA），序列相似家族成員46A（FAM46A），免疫球蛋白超家族成員4（IGSF4），KIAA1539，肉豆蔻?；鞍准っ窩底物（MARCKS），蛋白酶體激活亞基1（PSME1），RAS家族同源結構域1（RAPH1），Toll樣受體7（TLR7）。與以往的主觀診斷方式不同，這項基于實驗室的診斷技術可以為臨床醫生提供科學、客觀、快速的抑郁癥診斷結果。

3展望

隨著功能成像、蛋白質組學和代謝組學等技術的興起和快速發展，科學家們正在積極開展抑郁癥發病機制的研究和臨床診斷生物標志物的篩選工作，各類生物樣本庫的建設和樣本的收集工作正在如火如荼的進行，相信不久的將來更多抑郁癥血漿蛋白標志物、抑郁癥血漿代謝標志物將會相繼被發現，這將為抑郁癥的實驗室診斷提供更科學、更客觀、更快速的方法。

參考文獻：

[1]陶領鋼，袁勇貴.抑郁癥的研究新進展[J].華夏醫學，2006，19（5）：1032-1033.

[2]蘇凡，張志珺.抑郁癥的神經炎癥機制研究現狀[J].中華精神科雜志，2014，06：378-381.

[3]李莉.抑郁癥患者血清CRP、BDNF及微量元素變化的研究[J].中國當代醫藥，2014，21（17）：99-100.

[4]Uher R.An inflammatory biomarker as a differential predictor of outcome of depression treatment with escitalopram and？nortriptyline[J].Am J Psychiatry， 2014，171（12）：1278-1286.

[5]范東芬，奚耕思，梁開丹，等.五羥色胺轉運體的研究進展[J].生命科學，2011，23（4）：385-389.

[6]房圓，李霞.血小板5-HT作為抑郁癥外周生物標記的研究進展[J].精神醫學雜志，2011，24（6）：467-469.

[7]梁日新.產后抑郁癥臨床研究進展[J]..藥物與人，2015，28（2）：25-26.

編輯/馮焱