p53基因及COX—2在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用研究進(jìn)展

摘要：p53基因是迄今發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因。p53基因有野生型（wt p53）和突變型（mt p53）兩種，wt p53可以通過(guò)抑制細(xì)胞復(fù)制和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而保持細(xì)胞基因數(shù)量的穩(wěn)定性而發(fā)揮抗癌作用。當(dāng)wt p53基因突變?yōu)閙t p53時(shí)，突變型p53蛋白就失去了正常的對(duì)細(xì)胞的抑制作用，反過(guò)來(lái)促進(jìn)正常細(xì)胞過(guò)度增殖向惡性腫瘤轉(zhuǎn)化。環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）是一種膜結(jié)合蛋白，其同工酶中的COX-2在腫瘤發(fā)生和生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)揮一定作用，選擇性抑制其活性可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展。目前研究證實(shí)，p53及COX-2與多種上皮惡性腫瘤的分化、侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后相關(guān)。研究表明在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、食管鱗癌、胃癌、胰腺癌等惡性腫瘤組織中p53及COX-2的表達(dá)呈正相關(guān)。

關(guān)鍵詞：p53基因；COX-2；胃癌

1 p53基因及COX-2的結(jié)構(gòu)及功能

1.1 p53基因是位于人類17號(hào)染色體短臂上的一個(gè)單拷貝基因。p53通過(guò)參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、促成損傷修復(fù)、導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞的粘附及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤血管生成而阻斷其營(yíng)養(yǎng)來(lái)源等過(guò)程發(fā)揮其抑癌作用。已有研究發(fā)現(xiàn)p53在消化道惡性腫瘤、卵巢癌、乳腺癌等多種腫瘤中過(guò)度表達(dá)[1～3]。張燕[1]等研究發(fā)現(xiàn)p53蛋白在正常卵巢組織及上皮性卵巢癌中的表達(dá)情況，陽(yáng)性率分別為0%、38.75%，提示p53基因突變可能與上皮性卵巢癌的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。與正常食管粘膜相比[2]，食管癌p53陽(yáng)性率明顯增高，且與食管癌的分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。說(shuō)明p53可能參與了食管鱗癌的發(fā)生和發(fā)展。

1.2 COX是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的關(guān)鍵酶，是一種膜結(jié)合蛋白，其有兩種同工酶：COX-1和COX-2。在正常生理情況下，COX-2幾乎不表達(dá)或甚少表達(dá)，僅在細(xì)胞受到各種刺激因素如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、IL-1、腫瘤促進(jìn)劑及癌基因等促分裂劑時(shí)才能在某些細(xì)胞內(nèi)迅速產(chǎn)生。已有研究表明COX-2的表達(dá)增強(qiáng)和前列腺素的合成增多參與了多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[4～7]。COX-2高表達(dá)與血管生成、致癌物質(zhì)的激活、細(xì)胞凋亡受抑、抑制宿主免疫力、腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的增強(qiáng)等有關(guān)。陳鵬[4]等人研究發(fā)現(xiàn)COX-2在乳腺癌組織中陽(yáng)性率為53.33%，明顯高于正常乳腺組織和乳腺良性疾病組織，其研究還發(fā)現(xiàn)COX-2的表達(dá)與乳腺癌患者TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況關(guān)系密切。也有研究發(fā)現(xiàn)COX-2在大腸癌組織中表達(dá)率升高，其表達(dá)與腫瘤細(xì)胞分化程度、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性[5]，證明了COX-2對(duì)于大腸癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和預(yù)后判斷有重要意義。在非小細(xì)胞肺癌組織中，COX-2的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于正常肺組織，肺鱗癌與發(fā)相比，COX-2在肺腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率高于肺鱗癌，COX-2在低分化癌中的表達(dá)顯著高于在中高分化癌中的表達(dá)，表明COX-2可以作為非小細(xì)胞

肺癌患者預(yù)后的不良指標(biāo)。與正常肝組織相比[7]，HCC組織中COX-2高表達(dá)，提示COX-2可能在HCC發(fā)生的早期階段起一定作用。HCC組織中COX-2的表達(dá)與臨床分期有關(guān)，提示COX-2可能參與HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移。

2 p53基因、COX-2在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用

2.1 p53基因 目前，胃癌成為高發(fā)的惡性腫瘤之一。胃癌的發(fā)生、發(fā)展是多因素、多階段、多基因變異的復(fù)雜過(guò)程。大量研究表明，p53基因的突變與胃癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。楊曉林[3]研究發(fā)現(xiàn)胃腺癌組織中p53蛋白陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于胃粘膜上皮輕中度不典型增生和正常胃粘膜中的表達(dá)。其研究還發(fā)現(xiàn)p53蛋白的表達(dá)與分化程度、浸潤(rùn)深度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期有關(guān)。葉斌[8]等發(fā)現(xiàn)p53蛋白在胃癌組織的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于胃炎組織，提示p53突變與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，惡性細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。還有研究表明，p53蛋白在胃癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于癌前疾病組織，證實(shí)p53蛋白對(duì)早期發(fā)現(xiàn)胃癌具有重要的臨床意義。

2.2 COX-2 越來(lái)越多的研究表明，COX-2在胃癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中都有重要作用。安俊江[9]研究發(fā)現(xiàn)COX-2在慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎伴腸化、不典型增生及胃癌組織中的陽(yáng)性率呈逐漸上升的趨勢(shì)，胃癌組織與其他組織相比COX-2蛋白陽(yáng)性率差異顯著。提示COX-2的過(guò)度表達(dá)可能與胃癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。羅曉霞[10]研究結(jié)果顯示胃癌組織中COX-2表達(dá)量顯著高于正常胃粘膜組織，兩組差異達(dá)到顯著水平。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，COX-2表達(dá)隨著惡性化程度的增加及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而升高，這表明COX-2表達(dá)與腫瘤分化程度、TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，其可能參與了胃癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

綜上所述，p53和COX-2表達(dá)上升可能使上皮細(xì)胞失去正常的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)而過(guò)度增殖發(fā)生惡變，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，并與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)。胃癌組織中p53和COX-2的表達(dá)具有明顯正相關(guān)性，兩者在胃癌的發(fā)展中具有協(xié)同作用[11]。兩者聯(lián)合應(yīng)用的研究將為胃癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸等方面提供有力證據(jù)。

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編輯/安樺