槲皮素在去卵巢大鼠骨質疏松防治中的保護作用

摘要：槲皮素在中草藥中是必不可少的構成部分，經常在臨床中得到運用，其功能包括抗血小板聚集、抗腫瘤、抗氧化以及保護心血管等。最近研究發現，它不僅有弱雌激素活性，其分子構成結構和雌激素高度雷同，故也有雌激素活性。并且槲皮素有一定的抗氧化性，作為多酚化合物的種類之一，槲皮素還具有抗骨質疏松作用。

關鍵詞：槲皮素；去卵巢大鼠；骨質疏松；作用機制

槲皮素，類屬黃酮醇，是黃酮類化合物中常見的一種，當然其相關的衍生物也是如此。槲皮素廣泛存在于自然界中，從瓜果青菜到植物草本中都可以找到它的成分，生活中常見的蜂蜜、稻米、葡萄酒以及櫟樹林中都有槲皮素；在化學功能方面，槲皮素的作用也不可小覷，它不僅提取、分離和檢測很容易，其藥理作用也廣泛[1]。棚皮素的藥理作用非常廣泛，既可以祛痰、止咳、平喘，還可以防止血壓升高、增強毛細血管抵抗力、增強冠狀動脈活性、防止冠脈血流量降低、降血脂、抗血小板聚集、抑制腫瘤細胞、抗糖尿病并發癥等[2]。骨質疏松的根源是雌激素水平明顯下降，成骨細胞活性下降，破骨細胞分化升高，影響骨吸收與骨生長之間的平衡[3]。成骨細胞是骨形成的主要功能細胞。在骨形成過程中，其從細胞分裂過程到最終衰老過程共經過四個時期：成骨細胞分裂、細胞外基質分泌、細胞外基質礦化、細胞衰老。骨質疏松癥本身是一種可以積極預防干預的疾病。對于特定人群的干預應該建立在對其發生機制詳細了解的基礎上。

1 槲皮素防治骨質疏松作用之分析

骨具有復雜幾何形狀、組成成分及精密的空間排列結構，并具備相應的生物力學特征[4]。骨主要由骨礦和膠原兩種最基本材料構成，這兩種成分對外力的反應不同，骨礦具有強大的抗壓強度，而膠原則具有強大的抗拉強度。骨小梁是骨代謝最活躍的部位。骨骼之所以能夠承受如此強大的作用力是因為骨小梁的物理結構是立體網狀結構和三維結構，所以，一旦骨小梁的結構發生變化，那么骨強度則很可能發生相應的變化。在骨質疏松的預防中，負重鍛煉是可行的方法，可以減少小梁骨的吸收，增強骨強度。

槲皮素對骨質疏松作用機制主要包括兩方面：槲皮素可促進TNF-αβ誘導成骨細胞MC3T3-E1凋亡，放大TNF-α對c-jun-AP1信號通路的激活，呈線粒體介導caspase依賴性誘導成骨細胞凋亡，但此作用不引起原始成骨細胞凋亡[5]。槲皮素作用于RAW264.7細胞6h后，呈劑量依賴性抑制核因子kB（NF-kB）配體受體激活劑（RANKL）誘導原癌基因c-jos的表達。更長時間（3～5d）后，槲皮素可抑制RANKL誘導的破骨分化標記物、NF-kB受體活化因子（RNAK）及降鈣素受體的表達[6]。

為進一步獲得槲皮素對骨質疏松作用機制的資料，筆者選3月齡60只性狀基本一致的Wistar雌性大鼠進行隨機平均分組，將1組開腹找到雙側卵巢但不切除，2組切除雙側卵巢，3組術后每日給予槲皮素50mg/kg，4組術后每日給予槲皮素100mg/kg，5組術后每日給予槲皮素200mg/kg，6組術后每周給予尼爾雌醇15mg/kg。經3個月對照實驗，除去其中死亡個體。主要實驗儀器及藥品：骨密度測定儀（美國LUNAR公司生產DPX-IQ/DQW+4816型雙能量X線吸收法（DEXA）骨密度測定儀），萬能材料試驗機（AGS-10KNG，日本島津）；槲皮素粉劑（南京替斯艾么中藥研究所），17β-雌二醇（Sigma公司），見表1。

與1組比較，2組大鼠股骨彈性模量、最大應力明顯降低（均P<0.05）。與2組比較，4、5組及6組組股骨彈性模量、最大應力均升高（均P<0.05）。各組股骨最大承載力、剛度比較，差異無顯著性。

與1組比較，2組大鼠左股骨骨密度明顯降低（均P<0.01）。與2組比較，4、5組及6組組左股骨骨密度均升高（均P<0.01）；3組升高較顯著（P<0.05）。

可以得出，在去卵巢大鼠骨質疏松方面，槲皮素也有著重要的功效，且對比其他物質（如尼爾雌醇）可能更具優勢。

2 槲皮素在去卵巢大鼠骨質疏松防治中的作用機理

2.1在化學結構方面，槲皮素與雌激素有著微乎其微的差別，從而作用表現上弱雌激素活性和雌激素拮抗劑活性兼備。已有研究發現成骨細胞、骨細胞、破骨細胞及其前體細胞上存在雌激素受體（ER），雌激素與之結合后，可調節這些細胞分泌局部調節因子（如IL-1，IL-6、TNF等），或調節這些細胞對局部調節因子和全身激素的反應性而影響骨代[7]。激素代謝影響可表現為兩種機制：降調兒茶酚甲基轉移酶（COMT）表達并抑制其活性，減少兒茶酚雌激素4-羥雌二醇的產生。槲皮素可直接升調乳腺癌T47D-β細胞的雌激素受體表達？表達，影響雌激素受體（ER）α/ERβ的比率，抑制細胞生長增殖有研究報道異黃酮主要與骨組織中ERβ相結合，通過抑制破骨細胞活性和骨吸收過程而發揮抗骨質疏松效應。由此可知，有很可能是因為ERβ的效果傳導導致槲皮素的功效得到發揮[8]。

2.2從另一個角度來看，在IL-1誘導的骨強化過程中列腺素（PGs）是重要的成分，環氧化酶（COX）和磷酯酶A2的作用之所以被弱化是因為槲皮素的作用可以抑制PGs的產生。

2.3在礦化的軟骨區超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性較低，槲皮素為植物來源的多酚類化合物酚類化合物，具有顯著的抗氧化功效，槲皮素在防止脂質氧化和產出自由基的效果方面早已被報道過[9]。四氯化碳可導致肝硬化，在這個模型中氧化氮的活性最強，通過這個模型的研究可以說明在自由基被損傷的過程中一氧化氮起著至關重要的作用，通過與自由基的相互作用，生成具有高損傷活性的氧化腈；同時其本身也是一種自由基[10]。在這個模型研究過程中，為時多半個月后，肝硬化到緩解，有效降低了膠原風分和一氧化碳作為酶物質的活性，降低了脂質過氧化反應。接下來的實驗發現對過氧化氫對細胞損害的弱化作用也是槲皮素的功勞。槲皮素在抑制骨質鈣流失的過程中的作用機制很有可能是通過抑制氧化張力而抑制自由基對增強骨吸收方面的作用。

參考文獻：

[1]楊英，曹陽，張婷婷，等.槲皮素藥理作用在雌激素相關性疾病中的研究進展[J].國際生殖健康/計劃生育雜志，2011，01：69-72.

[2]孫涓，余世春.槲皮素的研究進展[J].現代中藥研究與實踐，2011，03：85-88.

[3]黃敬群，孫文娟，王四旺，等.槲皮素對大鼠痛風性關節炎抗炎抗氧化活性研究[J].中國實驗方劑學雜志，2012，02：169-173.

[4]陳景林，柳建軍.槲皮素誘導腫瘤細胞凋亡的研究進展[J].醫學綜述，2010，01：55-58.

[5]王艷.槲皮素對去卵巢大鼠股骨OPG與RANKL表達的影響[J].醫藥導報，2009，08：999-1002.

[6]莊小蘭，傅玉才，許錦階，等.槲皮素對大鼠卵巢發育和卵巢壽命的影響[J].中國組織工程研究與臨床康復，2010，15：2727-2730.

[7]郭旭東，刁其玉，王月影，等.蘆丁對去卵巢處女大鼠乳腺發育作用的影響[J].中國農業科學，2011，06：1266-1276.

[8]張志琴，朱雙雪.槲皮素的藥理活性與臨床應用研究進展[J].藥學研究，2013，07：400-403， 433.

[9]周阿成，金黑鷹，張春霞，等.槲皮素對結腸癌作用及其機制的研究進展[J].世界華人消化雜志，2011，09：936-939.

[10]舒翔，胡曉鵑，周圣煜，等.槲皮素對幼鼠卵巢發育以及血液中激素水平的影響[J].藥學學報，2011，09：1051-1057.

編輯/倪冰冰