大腸管狀腺瘤相關(guān)基因及信號通路研究進展

摘要：大腸管狀腺瘤是一種良性病變，發(fā)病率較高，主要為大腸癌的癌前病變。大腸癌居全球惡性腫瘤發(fā)病率的第3位，發(fā)病率及病死率較高，目前研究發(fā)現(xiàn)\"腺瘤→腺癌\"通路為大腸癌的主要來源途徑，隨著大腸癌分子水平研究的深入，腺瘤癌變受多種基因與信號通路的調(diào)控，研究其相關(guān)基因及信號通路成為熱點，且能為大腸癌的預(yù)防及靶向治療提供新的思路和方法，本文就大腸管狀腺瘤相關(guān)基因及信號通路研究進展進行總結(jié)。

關(guān)鍵詞：管狀腺瘤；基因；信號通路；癌變；討論

大腸管狀腺瘤是一種重要的大腸癌前病變，腫瘤的發(fā)生主要是由于原癌基因的激活和（或）抑癌基因的失活而最終導(dǎo)致細胞增殖與凋亡的失衡。研究表明管狀腺瘤癌變的發(fā)生、發(fā)展與多種基因及信號通路密切相關(guān)。主要分為促進癌變及抑制其癌變的基因及相關(guān)信號通路，現(xiàn)綜述如下：

1促進管狀腺瘤癌變的基因

1.1 Fascin、ILK、Livin基因 人類Fascin基因是一種細胞骨架蛋白，定位于細胞質(zhì)張力纖維和細胞膜皺褶邊緣的絲狀偽足、微棘的核心肌動蛋白束中，可與F-肌動蛋白結(jié)合[1]。研究[2]表明隨著Fascin表達的增高，細胞膜表面突起增多，肌動蛋白骨架重建，細胞增殖旺盛，細胞運動和移動性增強，促使細胞產(chǎn)生各種惡性行為，對大腸從正常黏膜→腺瘤→癌變的發(fā)生發(fā)展有促進作用，提示Fascin可能參與了大腸管狀腺瘤的形成及癌變。

整合素連接激酶（integrin-linkedkinase，ILK）是一種細胞內(nèi)信號蛋白，參與Wnt等多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，與腫瘤形成、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。研究[3]提示ILK蛋白高表達與大腸腺瘤異型增生和癌變密切相關(guān)，ILK激活后可通過抑制糖原合成酶激酶-3β來激活c-jun與c-fos組成的轉(zhuǎn)錄因子AP-1，調(diào)節(jié)下游靶器官表達，在腫瘤形成中起關(guān)鍵作用。c-Jun的高表達可能促進異型增生性畸變隱窩灶形成，并可能是大腸腺瘤形成最早期起作用的分子之一。

有研究[4]結(jié)果顯示，Livin隨異型增生程度的增高及癌變的出現(xiàn)，其陽性表達率逐漸增高，提示Livin表達上調(diào)可能是細胞逃離凋亡監(jiān)視機制，造成異常的增殖，并使異常分化的細胞不斷積累，促使大腸管狀腺瘤癌變，說明Livin的異常表達與大腸管狀腺瘤癌變關(guān)系密切。

2抑制管狀腺瘤癌變的基因

2.1 RUNX3、NGX6、p53基因與管狀腺瘤 人類相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3（human runt-related transcription factor3，RUNX3）基因是近年來發(fā)現(xiàn)的一個新的抑癌基因，主要表現(xiàn)為該基因在各種腫瘤組織標本及細胞株中表達沉默或是低水平表達，而使TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常，細胞抑制調(diào)節(jié)效應(yīng)失靈，細胞增殖明顯，而凋亡減少[5]。RUNX3基因表達升高有抑制腺瘤癌變的可能。

NGX6是一種新發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，參與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)NGX6在結(jié)腸癌中表達明顯下降甚至缺失，其在體內(nèi)外均可抑制結(jié)腸癌細胞增殖并與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，提示NGX6與結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[6]，上調(diào)NGX6基因表達可抑制腺瘤癌變。

p53是一種重要的抑癌基因，分為野生型和突變型，p53在DNA損傷誘導(dǎo)細胞凋亡中發(fā)揮極其重要的作用。當p53基因發(fā)生突變時，可導(dǎo)致穩(wěn)定的蛋白質(zhì)抑制細胞增殖的作用不能完成，并且促進細胞惡性轉(zhuǎn)化，侵襲力增強，使p53由抑癌基因轉(zhuǎn)為原癌基因，促進腫瘤的發(fā)生[7]。抑制P53的突變或許可以抑制腺瘤癌變。

3管狀腺瘤癌變相關(guān)信號通路

3.1 Wnt信號通路 研究認為Wnt信號通路由一系列癌基因和抑癌基因編碼的蛋白質(zhì)組成，其異常激活與\"腺瘤→腺癌\"途徑密切相關(guān)。結(jié)腸腺瘤性息肉病APC基因是Wnt信號通路中重要的抑癌基因，正常細胞Wnt信號通路通過APC蛋白、糖原合成酶激酶-3β軸蛋白等與β-連環(huán)蛋白（β-catenin）結(jié)合形成多蛋白復(fù)合體，使其發(fā)生磷酸化降解[8]。使其在細胞質(zhì)內(nèi)保持低水平狀態(tài)。在\"腺瘤→腺癌\"途徑中，APC基因失活，β-catenin不穩(wěn)定性增加，使其移位于細胞核進而激活Wnt信號通路，促進腫瘤的形成。

3.2 JNK/SAPK信號通路 c-Jun氨基末端激酶（c-jun-N-terminalkinase，JNK）/應(yīng)激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinase，SAPK）信號通路參與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。JNK1是JNK通路中的主要成員，其主要作用為誘導(dǎo)細胞分化和凋亡。研究[9]發(fā)現(xiàn)隨著大腸管狀腺瘤上皮異型增生和癌變的出現(xiàn)，JNKl的陽性表達率明顯增高，提示在大腸管狀腺瘤的癌變過程中存在JNK通路的活化，促進大腸管狀腺瘤的形成及癌變的發(fā)生。

3.3 JAK-STAT信號通路 JAK-STAT信號通路是近年來研究較多的一條信號通路，大多認為該信號通路的異常激活與結(jié)直腸癌的發(fā)生密切相關(guān)。研究[10]結(jié)果顯示，隨著異型增生程度的增高及癌變的出現(xiàn)，STAT3蛋白和sTAT3mRNA的陽性表達率均明顯高于正常大腸黏膜組，表明正常大腸黏膜中STAT3的激活水平很低，其信號強度遠不如大腸腺瘤伴異型增生細胞明顯，而從大腸腺瘤伴上皮異型增生到癌變過程中的不同發(fā)展階段均伴有STAT3高水平的激活，提示STAT3可能參與了大腸腺瘤癌變的發(fā)生。

4討論

大腸管狀腺瘤多在腸鏡檢查中發(fā)現(xiàn)，發(fā)病率較高，流行病學(xué)、病理學(xué)及臨床研究的結(jié)果均支持大腸腺瘤為一重要的大腸癌前病變。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)大多選擇內(nèi)鏡下切除腺瘤的方法預(yù)防其癌變，然而術(shù)后大腸腺瘤反復(fù)復(fù)發(fā)，治療效果不理想。隨著分子水平研究的深入，發(fā)現(xiàn)管狀腺瘤癌變受多種基因及信號通路的調(diào)控，從基因水平及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路方面著手，如抑制Fascin、ILK、c-jun、c-fos、Livin等基因表達，上調(diào)RUNX3、NGX6、p53等基因表達，防止Wnt、JNK/SAPK、JAK-STAT等信號通路的異常激活，有效抑制腺瘤癌變，可以為臨床治療提供新靶向。

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編輯/申磊