轉移性食管癌的靶向治療研究進展

摘要：轉移性食管癌惡性程度高、預后差，目前順鉑、5-氟尿嘧啶為主的聯(lián)合化療仍是其常規(guī)治療手段，但由于大部分患者體力狀況差，無法耐受高強度的放化療，尋找新的治療方法稱為當前食管癌治療中的研究熱點之一，分子靶向治療針對性強，副作用小，當前正在研發(fā)的靶向藥物主要有EGFR抑制劑、VEGF抑制劑、mTOR抑制劑和C-MET抑制劑等。

關鍵詞：食管癌；轉移；靶向治療

食管癌是惡性程度非常高的惡性腫瘤之一，全球每年新發(fā)食管癌病例近500萬例，導致400多萬人死亡。食管癌有兩種病理學分型，一種為食管腺癌，多見于西方國家，與Barret食管疾病有關，另一種為食管鱗狀細胞癌，多見于東亞國家，與慢性食管炎癥、吸煙、飲酒等有密切關系。近年來，隨著外科技術的進步，早期食管癌患者的預后已經(jīng)有了一定的改善，但對于晚期轉移性食管癌患者來說，中位生存時間只有8～10月，目前迫切需要尋找新的治療方法。分子靶向治療只針對腫瘤細胞，目前已經(jīng)成為新的惡性腫瘤治療趨勢，現(xiàn)就轉移性食管癌上分子靶向治療的情況進行綜述，匯報如下。

1當前轉移性食管癌的標準治療

由于起病隱匿、癥狀不典型、腫瘤細胞惡性程度高，大約50%的食管癌患者在就診時已經(jīng)有轉移傾向。轉移性食管癌的治療目標是控制疾病癥狀、提高生活質(zhì)量，并盡可能延長患者生存時間，主要的治療方法為系統(tǒng)性全身治療、內(nèi)鏡下支架植入、姑息放療及最佳支持治療。

系統(tǒng)性全身治療首選以順鉑為基礎的聯(lián)合化療，早期一項隨機研究[1]顯示單藥使用博來霉素治療轉移性食管癌有著15%的臨床有效率，但對比最佳支持治療并未體現(xiàn)其有延長生存時間的作用；此后多項臨床研究顯示轉移性食管癌上化療的有效率大約為6～21%[2，3]，多西紫杉醇作為單藥使用有效率在食管腺癌上有34%，在食管鱗癌有28%，是當前最有希望的化療藥物之一[4]。PF（順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶）方案是應用最為廣泛的化療方案[5]，三藥聯(lián)合方案主要有DCF（多西紫杉醇、順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶）[6]和MCF（甲氨蝶呤、順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶）[7]。姑息性放療能夠明顯減輕梗阻癥狀，解決患者進食的問題。應用原發(fā)病灶照射40 Gy聯(lián)合PF方案化療來治療轉移性食管癌患者，75%患者梗阻癥狀改善，1年生存率達45%[8]。

但整體來說，姑息性放化療對轉移性食管癌治療效果較差，而且大部分轉移性食管癌患者體力情況差，無法耐受高強度的放化療。

2分子靶向治療在轉移性食管上的應用

2.1表皮生長因子受體-1抑制劑 表皮生長因子受體-1 （epidermal growth factor receptor， EGFR）位于第7號染色體p13～q22區(qū)域，是原癌基因c-erbB1的產(chǎn)物，EGFR屬于酪氨酸激酶型受體，位于細胞膜上，其信號通路主要有絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase， MAPK）和磷酸激醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K），通過激活MAPK和PI3K來調(diào)節(jié)細胞生長、增殖和分化。目前EGFR抑制劑可以分為兩類藥物：單克隆抗體，例如西妥昔單抗、帕尼單抗和馬妥珠單抗；口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，例如厄洛替尼和吉非替尼。

西妥昔單抗是人-鼠嵌合型單克隆抗體，作用于EGFR胞外區(qū)，競爭性抑制配體與 EGFR的結合，阻斷與受體相關的酶的磷酸化，使受體失去活性，阻斷EGFR介導的細胞信號轉導通路，從而抑制腫瘤細胞的生長，誘導腫瘤細胞凋亡[9]。一項多中心、Ⅲ期臨床隨機試驗入組904例食管癌患者[10]，1：1隨機分為兩組：對照組使用卡培他濱和順鉑化療，試驗組在此基礎上聯(lián)合使用西妥昔單抗，對照組中位疾病進展時間為5.6月，而試驗組疾病進展生存時間為4.4月，西妥昔單抗的使用并未增加患者生存時間。其他非隨機臨床試驗[11，13]顯示西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4化療方案治療轉移性食管癌總體有效率為40～69%，總生存時間為9.5～17月。

帕尼單抗是第一個完全人源化單克隆抗體，是IgG2單克隆抗體，與EGFR具有高親和性。REAL3是目前唯一一項關于帕尼單抗應用于食管癌的多中心、Ⅲ期臨床隨機試驗，試驗評價了EOX化療方案（表柔比星、奧沙利鉑和卡培他濱）聯(lián)合或不聯(lián)合帕尼單抗治療食管癌的臨床效果，對照組共入組275例患者，中位生存時間為11.3月（95% CI：9.6-13.0月），而試驗組共入組278例患者，中位生存時間為8.8月（95% CI：7.7-9.8月），結果表明帕尼單抗的聯(lián)合使用未增加轉移性食管癌患者的生存時間。目前關于帕尼單抗的報道依然十分有限，未來期待其與其他治療方案聯(lián)合的相關報道。

厄洛替尼是一種小分子化合物，通過抑制酪氨酸激酶的活性的方式抑制人表皮生長因子受體（EGFR）的信號傳導途徑，從而抑制腫瘤生長。早期有臨床研究顯示厄洛替尼治療復發(fā)轉移性食管癌的總體有效率為9%，中位疾病進展時間為2月[14]，初步顯示厄洛替尼在轉移性食管上具有一定的療效。最近有學者聯(lián)合厄洛替尼和FOLFOX6化療方案治療轉移性食管癌[15]，臨床有效率高達50%，平均生存時間為11月，且大部分患者能夠耐受這一方案，毒副作用在臨床可控范圍之內(nèi)。

吉非替尼是另一種FDA批準的小分子酪氨酸激酶抑制劑，Ⅱ期臨床研究[12]顯示單用吉非替尼二線治療轉移性食管癌，2.8%的患者能夠獲得疾病部分緩解，27.8%的患者能夠穩(wěn)定控制，中位生存時間為6月，這項研究顯示吉非替尼單藥治療轉移性食管癌具有一定的作用，但作用不是十分巨大，但吉非替尼在女性或具有EGFR高表達的食管癌患者上作用明顯好于其他患者。

雖然當前的臨床研究尚未發(fā)現(xiàn)EGFR抑制劑在轉移性食管癌上具有巨大療效，但EGFR在食管癌上普遍高表達，表明它仍然有望成為一個有效的治療靶點，但如何進行使用，使用的劑量、具體的藥物搭配，需要在以后的臨床試驗中繼續(xù)進行深入研究。

2.2表皮生長因子受體-2抑制劑 原癌基因人類表皮生長因子受體-2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2）基因，即c-erbB-2基因，定位于染色體17q12-21.32上，編碼相對分子質(zhì)量為185000的跨膜受體樣蛋白，具有酪氨酸激酶活性。有研究表明HER-2基因的高表達或擴增與Barrett食管的癌變過程有關，與轉移性食管癌惡性程度、淋巴結轉移情況正相關[16]。曲妥珠單抗（赫賽汀）是一種重組DNA 衍生的人源化單克隆抗體，特異性地作用于人表皮生長因子受體-2（HER-2）的細胞外部位。對比單用化療，曲妥珠單抗聯(lián)合化療能夠明顯延長轉移性食管腺癌患者總生存時間[17]，TOGA試驗[18]是一項Ⅲ期多中心隨機臨床試驗，檢測曲妥珠單抗聯(lián)合化療對HER-2陽性胃癌、食管癌的臨床療效，結果顯示對比化療，曲妥珠單抗聯(lián)合化療能夠明顯增加臨床有效率（47.3% Vs 37.5%），并延長患者總生存時間（13.8月Vs 11.1月），大部分患者能夠耐受這一方案，主要的副作用包括心臟毒性、惡心、嘔吐等。

拉帕替尼是一種口服的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，體外實驗表明拉帕替尼與5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用能夠顯著降低HER-2和EGFR的磷酸化過程，影響下游分子AKT及ERK的表達[19]，轉移性食管癌患者單藥使用拉帕替尼中位生存時間為5月[20]，目前關于拉帕替尼的臨床試驗正在進行中。

3血管內(nèi)皮生長因子抑制劑

腫瘤細胞的生長、增殖及轉移過程均有賴于腫瘤新生血管的形成，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是其中最重要的調(diào)節(jié)因子。貝伐單抗（Bevacizumab，Avastin）是重組人源化單克隆抗體，2004年2月26日獲得FDA的批準，是美國第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥。通過體內(nèi)、體外檢測系統(tǒng)證實IgG1抗體能與人血管內(nèi)皮生長因子結合并阻斷其生物活性。而貝伐單抗包含了人源抗體的結構區(qū)和可結合VEGF的鼠源單抗的互補決定區(qū)。在轉移性食管癌上，貝伐單抗是一個非常有希望的分子靶向藥物之一。

Ⅱ期臨床顯示貝伐單抗聯(lián)合多西紫杉醇和奧沙利鉑治療轉移性食管癌，無疾病進展時間為6.6月（95% CI： 4.4-10.5月），總生存時間為11.0月（95% CI： 8.2-15.3月）[21]；貝伐單抗聯(lián)合順鉑和伊立替康治療轉移性食管癌，患者的總生存時間可達12.3月[22]，且所有患者耐受性好，沒有出現(xiàn)嚴重的威脅生命的副作用。

Ramucirumab是針對VEGF-2的人源化單克隆抗體，與安慰劑相比，每兩周使用Ramucirumab能夠明顯延長患者疾病進展時間（2.1月Vs1.3月）及總生存時間（5.2月Vs3.8月）[23]。

4其他靶向藥物

4.1哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）屬于細胞周期的調(diào)節(jié)因子，通過磷酸化途徑及PTEN Akt信號通路發(fā)生作用。研究表明哺乳動物雷帕霉素靶蛋白表達與食管癌患者預后有關，mTOR高表達食管癌患者死亡率高、預后差[24]。細胞實驗中，mTOR抑制劑依維莫司能夠通過降低食管癌細胞上的mTOR表達來降低腫瘤細胞增殖、浸潤和轉移的能力[25]。多中心臨床研究表明，依維莫司對轉移性食管癌有效，單藥使用就能使患者中位生存時間長達10.3月[26]。

4.2C-MET抑制劑 C-MET是一種由c-met原癌基因編碼的蛋白產(chǎn)物，為肝細胞生長因子受體，具有酪氨酸激酶活性，與多種癌基因產(chǎn)物和調(diào)節(jié)蛋白相關，參與細胞信息傳導、細胞骨架重排的調(diào)控，是細胞增殖、分化和運動的重要因素。Watson等學者[27]發(fā)現(xiàn)C-MET抑制劑能夠誘導腫瘤細胞凋亡、降低細胞活性及降低浸潤能力。目前相關的臨床試驗正在進行中。

綜上所述，轉移性食管癌惡性程度高、對放化療不敏感、預后差，順鉑、5-氟尿嘧啶的使用能在一定程度上延長患者的生存時間，但由于化療副反應大，大部分患者無法耐受，分子靶向藥物的使用成為新的趨勢。目前新靶點的研究，包括EGFR、VEGF、mTOR和C-MET等已經(jīng)在各自領域取得了成果，但離臨床廣泛應用仍有待進一步研究。

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