GLP—1對非酒精性脂肪性肝病的治療展望

摘要：非酒精性脂肪性肝?。?NAFLD） 是代謝綜合征在肝臟的組成部分，是全球范圍內(nèi)廣泛流行的慢性肝病。NAFLD 的主要危險(xiǎn)因素為肥胖及糖尿病，生活方式干預(yù)被認(rèn)為是目前 NAFLD最有效的治療方法，但許多患者因依從性差致治療中斷，難以獲得理想的療效。因此，尋求有效的治療藥物是目前NAFLD 的研究熱點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：NAFLD；代謝綜合征

1 NAFLD 的發(fā)病機(jī)制

目前NAFLD 的發(fā)病機(jī)制尚未明確，比較公認(rèn)的是\"二次打擊\"學(xué)說，第一次打擊：由于胰島素抵抗（ insulin resistance，IR） 等使三酰甘油在肝臟中蓄積，引起脂肪肝的發(fā)生，使肝細(xì)胞容易受損；第二次打擊： 氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體和細(xì)胞色素 P50 產(chǎn)生大量的活性氧類，從而發(fā)生脂質(zhì)過氧化作用，導(dǎo)致大量細(xì)胞因子及脂肪因子產(chǎn)生，導(dǎo)致單純性肝脂肪變進(jìn)展為NASH。脂肪因子（瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素）和IR在 NAFLD 的發(fā)病機(jī)制中都起重要作用。瘦素是一個(gè)含有 167個(gè)氨基酸的蛋質(zhì)，它既可通過激活轉(zhuǎn)化生長因子 β 來激活肝星狀細(xì)胞導(dǎo)致肝臟纖維化的發(fā)生[1-2]，又可通過降低硬脂酰輔酶 A 還原酶的活性來限制單不飽和脂肪酸的合成，因此具有阻止脂肪肝形成和改善胰島素敏感性的作用[3]。脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性蛋白質(zhì)，具有抗炎、抗纖維化、抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化、胰島素增敏及抗肝細(xì)胞凋亡的作用。它主要通過激活腺苷酸活化蛋白激酶來增加脂肪酸氧化[4]，激活腺苷酸活化蛋白激酶和去乙酰化酶 1 致使過氧化物酶增生物激活受體γ輔激活物1α去乙酰化來增強(qiáng)其活性，降低煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化態(tài)/還原態(tài)比值、增加鈣離子內(nèi)流，及通過脂聯(lián)素受體1來激活鈣調(diào)蛋白依懶性蛋白激酶 β 使過氧化物酶增生物激活受體 γ 輔激活物 1α的表達(dá)增加，從而產(chǎn)生抗IR 和保護(hù)線粒體的作用[5]。脂聯(lián)素降低程度與肝脂肪變及 NAFLD 的病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，它能減輕肝臟和全身系統(tǒng)的IR，減輕肝臟的炎癥和纖維化程度[6]。腫瘤壞死因子 α（ tumor necrosis factor alpha，TNF-α ） 、白細(xì)胞介素 （ interleukin，IL ） -6、IL-1、IL-8、IL-18等細(xì)胞因子與脂聯(lián)素的相互作用在 NAFLD 發(fā)病中起重要作用。Sabio等[7]對 NAFLD 患者及健康人對照研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白 3 是一種通過使胰島素底物受體蛋白降解而抑制胰島素受體的蛋白質(zhì)，IL-6 可以上調(diào)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白 3 介導(dǎo)肝臟IR的發(fā)生。NAFLD 患者與正常人相比，促炎細(xì)胞因子 TNF-α、IL-6 顯著升高，抗炎細(xì)胞因子 IL-4、IL-10則顯著降低。TNF-α導(dǎo)致 IR 主要通過抑制胰島素受體和胰島素受體底物酪氨酸磷酸化，從而使胰島素功能受損，引起葡萄糖利用障礙，下調(diào)脂肪細(xì)胞葡萄糖載體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)，導(dǎo)致葡萄糖輸出障礙[8-9]。

2 藥物治療

2.1胰島素增敏劑

2.1.1二甲雙胍 二甲雙胍能抑制腸道對葡萄糖的吸收，促進(jìn)組織對葡萄糖的利用，增加肌肉組織中糖的無氧降解，減少肝內(nèi)糖的異生，抑制胰高血糖素的釋放，改善IR，降低血清轉(zhuǎn)氨酶、體質(zhì)量指數(shù)、IR指數(shù)。目前有研究顯示二甲雙胍改善肝脂肪變和纖維化程度，但對其能降低 NAFLD 患者的轉(zhuǎn)氨酶水平，改善IR及降低組織學(xué)評分仍存在爭議。

2.1.2噻唑烷二酮類 過氧化物酶體增殖物激活受體 γ（ peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）是一個(gè)調(diào)節(jié)脂肪代謝和炎性反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，被激活后可導(dǎo)致脂肪組織對非酯化脂肪酸的攝取增加，脂肪組織的脂肪合成增加，使體內(nèi)脂肪分布從肝臟轉(zhuǎn)移到脂肪組織，減輕了肝臟脂毒性。它還可調(diào)節(jié)脂肪組織釋放細(xì)胞因子，減少 TNF-α 和 IL-6 的生成，增加脂聯(lián)素的產(chǎn)生，增加肝臟胰島素敏感性和增強(qiáng)脂肪酸的β氧化。噻唑烷二酮類藥物能改善NAFLD 患者肝纖維化、脂肪變、炎癥及肝細(xì)胞氣球樣變程度[10]。PPAR-γ還能降低瘦素基因的轉(zhuǎn)錄，下調(diào)瘦素信使RNA 的水平，減少血清瘦素水平[11]。因此，應(yīng)用噻唑烷二酮類藥物可導(dǎo)致體重增加、脂肪蓄積和攝食量增加。雖然PPAR-γ能降低轉(zhuǎn)氨酶、改善組織學(xué)變化及降低胰島素抵抗指數(shù)評分，但因其可能導(dǎo)致患者體質(zhì)量增加，因此要將噻唑烷二酮類藥物作為 NAFLD 治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物還有待于進(jìn)一步研究。

2.2胰高血糖素樣肽和-1（ glucagon-like peptide-1，GLP-1） 是一種葡萄糖依賴性腸促胰素，可通過增加脂肪酸氧化，改善肝臟的胰島素敏感性及肝脂肪病變，降低體質(zhì)量和低血糖發(fā)生率，對非酒精性脂肪肝起到明顯的改善作用[12-14]。GLP-1能減輕非酒精性脂肪肝的脂肪變性，降低TNT-α 及 TGF-β1 含量，改善氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝大鼠模型組應(yīng)用GLP-1治療4w后，肝勻漿FFAs、MAD均顯著降低，SOD活力明顯升高，脂質(zhì)代謝及氧化應(yīng)激明顯改善，TNF-α及TGF-β1的含量顯著降低，肝小葉炎癥脂肪變性明顯改善，炎癥細(xì)胞浸潤減少接近恢復(fù)正常。提示GLP-1類似物利拉魯肽能明顯降低NAFLD大鼠肝組織炎癥指標(biāo)水平，減輕高脂飲食誘導(dǎo)肝脂肪變，改善氧應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化，改善肝病理指標(biāo)，對NAFLD有治療作用，有可能成為非酒精性脂肪肝新的治療藥物[16]。

3 小結(jié)

NAFLD 是全球廣泛流行的慢性肝病，目前尚無治療NAFLD 的有效方案。二甲雙胍及噻唑烷二酮類藥物在治療非酒精性脂肪肝時(shí)均有不足，GLP-1單獨(dú)或與二甲雙胍及噻唑烷二酮類藥物可能獲得較好的療效。

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