氯吡格雷治療急性缺血性腦卒中的研究分析

摘要：以缺血性腦卒中為研究病癥，對氯吡格雷在其中的應用進展進行分析。通過闡述氯吡格雷的特點及作用機制分析其在臨床中的基本應用，并與其他抗血小板聚集常用藥進行比較分析其優勢，并對氯吡格雷對急性缺血性腦卒中患者炎性水平及血管內皮的影響進行研究。

關鍵詞：氯吡格雷；急性缺血性腦卒中；抗血小板

1 氯吡格雷特點及作用機制

1.1氯吡格雷特點 氯吡格雷為臨床常用口服抗血小板藥物，其作用與氯吡格雷原形無關，主要經肝內細胞色素P450生物轉化形成的代謝產物的作用，可選擇性不可逆阻斷血小板膜表面ADP P2Y12受體，使受體相耦聯的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的纖維蛋白結合位點隱藏，因此對纖維蛋白原和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的結合產生間接抑制作用，阻止血小板進一步聚集。氯吡格雷為新型噻吩吡啶藥物，可直接抑制ADP與ADP受體結合，并選擇性抑制ADP誘導的血小板聚集，進而對ADP依賴性蛋白Ⅱb/Ⅲa受體復合物激活有較強的抑制作用。另外氯吡格雷還能夠阻斷血小板激活后級聯放大反應，抑制非ADP激動劑所誘導的血小板聚集，不可逆抑制ADP受體，當與血小板結合后，可直接使血小板凋亡。

1.2氯吡格雷藥動力學 氯吡格雷通常口服給藥，口服后吸收時間較短，攝入75mg可在1h內達峰值濃度，半衰期8h，1/2由腎排出，1/2由糞便排出，其生物活性必須依靠肝臟P450 1A及3A酶系統代謝后才可具備。食物對氯吡格雷生物利用度無影響，藥物至血液后蛋白結合率達98%。其活性代謝物可在短時間內與血小板結合，并不可逆抑制血小板，通常口服用藥2h后即對血小板開始發揮抑制作用，效果依賴劑量，用藥5h后達最大抑制強度，并持續24h，用藥75mg/d，持續治療3～7d后血壓濃度可達血小板聚集穩定狀態，約40%～60%的血小板被有效抑制，出血時間較用藥前延長1.5～2倍，375mg劑量可在30min后對50%的血小板產生抑制，停藥后5d內血小板可恢復，與血小板的更新速率基本相同。

2 氯吡格雷與缺血性腦卒中

2.1氯吡格雷與其他抗血小板聚集藥物比較 卒中患者體內血小板激活因素較多，血液常處于高凝狀態，血栓發生幾率較高，而抗血小板聚集藥物是改善血液高凝狀態的主要方式，可預防及治療缺血性腦卒中，常用抗血小板聚集藥物包括氯吡格雷、阿司匹林、噻氯匹定等。上世紀70年代阿司匹林的抗血小板作用得到臨床驗證，在較長時間內成為心血管疾病的一、二級預防措施，但近年發現阿司匹林預防部分患者再發血管事件的效果較差，今日提出阿司匹林抵抗的概念，而氯吡格雷等抗血小板藥物同樣具有阿司匹林抵抗情況，抵抗幾率與阿司匹林較為相似，兩者比較氯吡格雷因抗血小板作用更強，得到了臨床的更多應用。同時噻氯吡啶不良反應明顯，目前臨床已淘汰，替代藥物則為第二代ADP受體拮抗藥氯吡格雷，與噻氯吡啶相同的是氯吡格雷對ADP誘導的血小板聚集有較強抑制作用，另外還可抑制膠原、花生四烯酸、腎上腺素、凝血酶以及血小板活化因子誘導的血小板聚集，與阿司匹林不同的是，氯吡格雷對血小板Ⅰ、Ⅱ相聚集均有抑制作用，同時有解聚效果，可與紅細胞膜結合，從而緩解紅細胞在低滲溶液中溶解傾向，使紅細胞的變形能力發生改變。

氯吡格雷以及阿司匹林為缺血性腦卒中常用藥物，而多項研究顯示氯吡格雷治療效果更為顯著，且氯吡格雷與阿司匹林聯合治療效果優于單一藥物治療。氯吡格雷可預防頸動脈粥樣硬化高危患者的急性缺血事件，有研究對23例頸動脈狹窄患者進行研究，在頸動脈支架置入術前給予100mg·d-1阿司匹林治療，并在術前1d夜間給予氯吡格雷300mg，術后另給予75mg·d-1，術后3個月通過經顱動脈彩色B超發現新生血管覆蓋支架情況良好，未見血管閉塞及支架內狹窄再發生。氯吡格雷建議劑量為每次50～75mg，qd，不良反應主要表現為皮疹或腹瀉，而胃腸道出血發生率明顯低于阿司匹林，而與噻氯吡啶比較，皮疹及腹瀉的發生率同樣偏低，其他不良反應包括有脹、頭暈、眼結膜出血等，禁忌癥為近期活動性出血及藥物過敏者。

2.2氯吡格雷與急性缺血性腦卒中炎癥水平關系 缺血性腦卒中發病的主要誘因為動脈粥樣硬化血栓，而炎癥是動脈粥樣硬化血栓形成的關鍵，血小板對血栓及炎癥影響較大，活化血小板α-顆粒分泌炎性趨化因子、生長因子及細胞因子，包括P選擇素、血小板因子4、血小板衍化生長因子等，上述因子介導白細胞及血小板的結合組成血小板白細胞結合體，從而導致內皮炎癥、白細胞介素等促炎因子或趨化因子的釋放，導致血小板-內皮、白細胞-內皮發生相互作用，最終導致動脈粥樣硬化及血栓形成。

有研究證實氯吡格雷長期抗血小板治療不僅能夠抑制血小板激活，還可緩解炎癥反應。氯吡格雷可抑制CD40配體及P選擇素表達，減少PLA形成，提高抗血栓及抗炎作用。國外學者通過動物實驗發現，兔動脈粥樣硬化模型中，氯吡格雷可延緩動脈硬化進程，降低血漿及動脈壁P選擇素、血管細胞黏附分子1、細胞間黏附分子1水平，表示氯吡格雷可延緩急性缺血性腦卒中患者動脈損傷進程。而在小鼠腎臟缺血再灌注模型中，發現氯吡格雷可提高細胞抗氧化能力，避免細胞凋亡，并保護腎臟。結合以往臨床治療經驗可知對急性缺血性腦卒中患者采取1年氯吡格雷治療后，患者C反應蛋白、IL-6、IL-10等炎癥因子水平明顯降低，證實氯吡格雷對炎癥有較強的干預作用。但其具體干預機制尚未明確，多數學者認為氯吡格雷對炎性因子的作用與抗血小板活化相關。另有研究認為氯吡格雷僅對缺血性腦卒中、心肌梗死等患者有效，但動物實驗顯示，PCI術后NF-kB可被氯吡格雷抑制，因此仍認為氯吡格雷對炎癥因子具有一定作用，而未來進一步分析其抗炎機制是缺血性腦卒中治療研究的關鍵。綜上，因炎癥在腦缺血損傷中扮演重要作用，抗炎應與溶栓、腦保護等措施相結合，從而提高急性腦卒中缺血的治療效果。

2.3氯吡格雷與急性缺血性腦卒中血管內皮關系 血小板激活釋放介質可能影響內皮細胞及白細胞功能，血管內皮細胞和血管基底膜的破壞均可引起缺血性卒中的發生。有研究認為，與1mg/kg氯吡格雷比較，10mg/kg或更高劑量雖然可抑制二磷酸腺苷誘導的血小板聚集，但并未對減輕動脈粥樣產生額外幫助，因此可知氯吡格雷的抗動脈粥樣硬化并不單單通過抑制血小板來實現。通過分析長期阿司匹林治療的冠心病患者發現，同時聯合氯吡格雷可提高NO生物利用度，并可改善心血管疾病患者的血管舒張反應，表示氯吡格雷有血管保護作用。對糖尿病患者采取氯吡格雷治療，可見患者循環內皮細胞及內皮祖細胞數量明顯降低，同時腺苷單磷酸激酶及磷酸蘇氨酸水平下降，同可證實氯吡格雷可改善內皮功能，避免氧化應激，減輕血管損傷，故可降低因內皮細胞受損誘發缺血性腦卒中的可能。

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