萬古霉素血藥谷濃度與療效及腎功能的相關性分析

趙永紅，沈德莉，翁麗貞

（上海市靜安區中心醫院·復旦大學華山醫院靜安分院，上海 200040）

萬古霉素有獨特的抗菌作用，是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和腸球菌等引起的重癥感染的首選藥物［1］。隨著萬古霉素使用量的增加，細菌對萬古霉素的藥物敏感性會發生改變，《萬古霉素臨床應用中國專家共識》［2］和美國《萬古霉素治療成人金黃色葡萄球菌感染的治療監測實踐指南》等建議保持萬古霉素血藥濃度超過10 mg／L以避免耐藥菌株產生，且將其谷濃度控制在15～20 mg／L可進一步改善其滲透性，以達到最佳血藥濃度。由于萬古霉素治療指數窄，個體差異較大，影響因素多，有一定的腎毒性和耳毒性［3］。因此，筆者對腎功能不全和有潛在腎功能不全的重癥感染老年患者，如何根據其腎功能調整藥物劑量進行了探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2012年12月至2015年1月收治的感染患者62例，平均年齡（71.6±13.9）歲；有 32例曾聯合使用 1～2種第3代頭孢菌素、碳青霉烯類、哌拉西林、磷霉素、氟喹諾酮類、β-內酰胺酶抑制劑、氟康唑等，1例使用阿米卡星；3例聯用甘露醇，4例聯用利尿劑。納入標準：藥物敏感性試驗（簡稱藥敏試驗）提示對萬古霉素敏感或臨床醫生確認需要用萬古霉素進行經驗治療；年齡超過18周歲。排除標準：對萬古霉素過敏；藥敏試驗顯示對萬古霉素耐藥；中性粒細胞小于20×109／L和／或腎功能重度損傷。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

62例患者均采用注射用鹽酸萬古霉素（商品名穩可信，Eli Lilly Japan K.K seishin Laboratories，進 口 藥 品 注 冊 證 號H20080356，規格為每瓶500 mg）治療，按藥品說明書和《萬古霉素臨床應用中國專家共識》根據患者的年齡、體重和血肌酐情況經計算判斷患者腎功能受損傷程度，選擇用藥劑量。腎功能輕度受損者每8～12 h接受萬古霉素0.5 g，腎功能中度損傷者每24～96 h接受萬古霉素1 g。

1.3 觀察指標及療效判定標準［4］

記錄患者的年齡、性別、科別、診斷、基礎疾病、合并用藥情況；記錄用藥劑量、給藥間隔時間，計算平均日劑量和給藥天數。

血藥濃度監測：采用熒光偏振免疫分析儀（TDx，美國Abbott公司）及該公司的萬古霉素試劑盒和質控試劑，在開始給萬古霉素第3劑后、第4劑前5 min從靜脈取血測藥物谷濃度，腎功能中度受損者在第3次給藥前測谷濃度。療效判定標準：痊愈為癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查恢復正常；顯效為病情明顯好轉，上述檢查未完全恢復正常；無效為療程結束，病情無明顯進步或加重?？傆行В饺?顯效。檢測用萬古霉素前后腎功能（血肌酐值），按內生肌酐清除率（Ccr）評估腎功能受損程度；腎功能正常、輕度損傷、中度損傷、重度損傷Ccr分別為90～120 mL／min，50 ～90 mL ／min，10 ～50 mL ／min，＜10 mL ／min。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 臨床療效

細菌檢出MRSA 11株，MRSE 6株和腸球菌感染2株，經萬古霉素治療后分別清除了3，6，2株，清除率分別為27.27%、100.00%和100.00%，MRSA有1株發生菌群交替。未監測到萬古霉素中度耐藥金黃色葡萄球菌（VISA）和異形萬古霉素中敏金黃色葡萄球菌（hVISA）。萬古霉素治療肺部感染、中樞感染、皮膚軟組織感染的總有效率低于其他組織感染，其治療各種感染的總有效率為83.87%。詳見表1。

表1 萬古霉素治療各種感染的臨床療效［例（%）］

2.2 血藥谷濃度和劑量與臨床療效的相關性

61例患者給藥3 d后進行藥物血藥濃度監測，1例腎功能中度受損患者在給藥2～4 d每天測谷濃度，谷濃度低于10 mg／L（A 組）18 例（29.03% ），10 ～15 mg／L（B 組）29 例（46.77% ），超過 15 mg／L（C 組）15 例（24.19% ）。上述各組患者平均日劑量相當，且臨床療效相當，差異均無統計學意義（P＞0.05）。萬古霉素血藥谷濃度與劑量與臨床療效的相關性分析結果見表2。

表2 血藥谷濃度與臨床療效的相關性

2.3 血藥谷濃度與劑量和腎功能的相關性

使用萬古霉素前，Ccr＞90 mL／min有 30例，10～90共 32例。用藥后Ccr降低5例，分布在腎功能正常組2例，其中1例與有腎毒性的甘露醇聯合使用；在腎功能輕度損傷組2例，1例與有腎毒性的氨基苷類藥物聯合使用；調整劑量或停藥后血肌酐逐步下降，在腎功能中度損傷組1例患者（1 g，24 h），連用2 d血肌酐明顯上升（222～424 μmol／L），停藥后 4 d 血肌酐未降。A組 18 例患者均無腎功能受損，B組有2例患者腎功能受損，其中有1例患者聯用有腎毒性藥物甘露醇。C組中有3例患者腎功能受損，其中有1例患者聯用有腎毒性藥物丁胺卡那霉素，占20.00%。萬古霉素血藥谷濃度C組與A+B組比較，前者的腎毒性較后者高4倍。詳見表3。

表3 萬古霉素劑量、血藥谷濃度與腎功能的相關性

3 討論

美國藥師協會、美國感染病學會、感染病藥師協會3個權威學術組織的專家共同回顧和分析了1958年至2008年有關萬古霉素應用監測的不良反應文獻，一致認為，藥時曲線下面積／最小抑菌濃度（AUC／MIC）≥400被建議作為萬古霉素發揮臨床效果的目標值，萬古霉素谷濃度低于10 mg／L時則可產生VISA和hVISA，建議將萬古霉素的谷濃度控制在10 mg／L以上（即15～20 mg／L），可進一步改善滲透性，以達最佳血藥濃度；同時指出，萬古霉素較高的血藥濃度與腎毒性反應相關，但現有資料較有限。但也有學者提出，萬古霉素血藥谷濃度5～10 mg／L、峰濃度為30～40 mg／L時，可較好地控制感染，耳腎毒性小［5］。

我院62例患者中，44例患者（70.97%）血藥濃度不低于10 mg／L，達到目標值。由表1可見，總有效率為83.87%。療效較差的是肺部感染和中樞神經系統感染，這和萬古霉素的組織濃度分布有關。皮膚軟組織的療效還與局部的清創是否徹底有關。根據2006年版美國臨床與實驗室標準化協會（CISI）標準定義［6］，MIC≥16 μg／mL為耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（VRSA），MIC 為4～8 μg／mL時為 VISA，MIC 為 1～2 μg／mL時為 hVISA。我國目前尚無VRSA報道，但已見hVISA和VISA的報道。雖然我院未查到hVISA和VISA，但仍需引起關注。

由表 2可見，62例患者血藥谷濃度分為 ＜10 mg／L，10～15 mg／L和＞15 mg／L 3組，但療效無顯著性差異，表明萬古霉素的臨床療效與血藥谷濃度之間無明顯相關，這與相關往報道一致［7］。另有研究指出［8］，萬古霉素的臨床療效與 AUC ／MIC有關，即與血藥濃度高于 MIC的持續時間有關，再增加藥品的劑量不能進一步提高療效，反而會增加藥品的不良反應。62例患者在用萬古霉素前進行了腎功能檢測，其中5例患者在用藥后血肌酐值逐步上升，其發生率為8.06%。除1例患者外其余4例停藥后血肌酐值又逐步下降；1例患者采用血液透析。血藥谷濃度C組與A+B組比較，前組的腎毒性較后組高4倍余。萬古霉素在臨床主要用于MRSA等耐藥菌所致的重癥感染，患者常伴有多種基礎疾病，免疫功能差，常需聯合多種藥物治療，特別聯合氨基苷類、氟喹諾酮類、利尿劑和脫水劑甘露醇等有腎毒性藥物，加重腎臟的負擔。對老年患者和腎功能輕度減退者及聯合使用有腎毒性的藥物的患者易產生腎毒性。藥物相關的腎毒性，不僅要考慮萬古霉素所致，還要考慮可能是聯合用藥所致。調整劑量或停藥后腎功能一般可恢復，但對已有腎功能輕度減退或聯用有腎毒性藥物者和已有中度或以上腎功能降低者，應用萬古霉素需加強血藥濃度和腎功能監測及時調整劑量和給藥方法；同時應提高細菌送檢率，根據藥敏試驗結果有針對性地用藥。特別是腎功能已中度及以上損傷者需綜合考慮患者病情和藥敏試驗結果，建議改用其他抗菌藥物如利奈唑胺、鏈陽菌素類的達福普汀或脂肽類的達托霉素等?？傊?，藥物劑量的選擇應以療效最佳和不良反應最少為原則。

綜上所述，萬古霉素治療MRSA，MRSE和腸球菌等引起的重癥感染的臨床療效好，但血藥濃度高于 MIC時并不能進一步提高臨床療效，反而會引起腎功能損害，因此在使用過程中應密切監測血藥濃度。

參考文獻：

［1］高錦娟，陳風希.我院2009年萬古霉素使用合理性分析［J］.中國藥業，2011，20（11）：39-40.

［2］中國新藥與臨床雜志.萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011版）［J］.中國新藥與臨床雜志，2011，30（8）：561-573.

［3］戴自英，劉裕昆，汪 復.實用抗菌藥物學［M］.第2版.上海：上海科學技術出版社，1998：57-107.

［4］孫淑娟，龔 燕.抗菌藥物治療學［M］.北京：人民衛生出版社，2008：37-39.

［5］Jusus Vane MJ，Lopez FG，Navarro AS.Development and validation of an HPLC method for vancomycin application to a pharmacokinetic study［J］.I Pharm Biomed Anal，2008，48（3）：835-839.

［6］M100-S16.Performance Standards for antimicrobial susceptibility testing：sixteenth informational supplement［S］.

［7］陳 冰，楊婉花.群體藥代動力學在萬古霉素治療藥物監測的應用［J］.中國臨床藥理學雜志，2011，27（9）：713-717.

［8］萬古霉素臨床應用劑量專家組.萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識［J］.中華傳染病雜志，2012，30（11）：641-646.