芴類衍生物的研究進展

褚建波，沈 群，陳啟云

?

·綜 述·

芴類衍生物的研究進展

Research Advance on Fluorene Derivatives

褚建波1，沈 群2，陳啟云1

目的 了解芴類衍生物的研究進展。方法 參照國內外發表的相關文獻，對芴類衍生物的應用及合成方法進行概述。結果 芴類衍生物在應用及合成方面的研究取得了較大的進展。結論 芴類衍生物在材料、化工、醫藥等領域有著較好的潛在的應用前景，將仍然是未來研究的熱點之一。

芴類衍生物；多環芳烴；藥物合成

芴是一種具有多環芳烴結構的化合物，其具有芳香性。1867年Berthelot首次在煤焦油中發現了芴的存在[1]，芴作為煤焦油的主要成分，我國有著較為豐富的芴資源[2]，其結構如圖1所示。

圖1 芴的化學結構

1 芴類化合物的應用

芴類衍生物在材料、化工、醫藥等領域有廣泛的應用前景。①應用于材料方面。芴類衍生物由于是一類易于極化的共軛體系，通過化學修飾可增大多光子吸收截面，因此被應用于有機雙光子吸收材料[3]，而聚芴類衍生物是一類非常重要的高分子發光材料[4-5]，科學家們通過調節芴基材料的發光性能，對芴進行改性研究以獲得不同發光顏色的發光材料，比如藍光材料、綠光材料、紅光材料等[6]，②作為Ziegler-Natta催化劑的給電子體應用在聚合物合成領域[7]，③農業上用來合成殺蟲劑、除草劑和植物生長調節劑，其中最重要的是9-芴羧酸酯類衍生物[8]，④芴甲氧基酰氯、芴甲基琥珀酰亞胺基碳酸酯等化合物是一類氨基保護試劑，在氨基酸的衍生、多肽合成等熱點領域有重要的應用[9]，⑤芴類衍生物廣泛應用于藥物及藥物合成中。例如芴酮在醫藥工業中可以用于合成抗癌藥、交感神經抑制劑和止痙攣劑等[8]，本芴醇是一種很好的抗瘧藥，尤其是對惡性瘧疾有很好的治療作用[10]，本芴醇的衍生物對乳腺癌也有很好的治療作用[11-12]，⑥在生物領域中，芴類陽離子共軛聚合物因具有較穩定的物理化學性質、較好的發光性能以及良好的靈敏度，在生物傳感器領域中(例如DNA的檢測方面)得到了越來越多的應用并依然有著巨大的拓展空間[12]。

2 芴類化合物結構特點

芴類化合物具有特殊剛性平面聯苯結構，使其具有較高的化學穩定性、熱穩定性和發光量子效率，可應用于有機雙光子吸收材料等領域。其次芴衍生物具有較其他化合物更明顯的電致發光、光致發光現象，在光電材料等領域中得到廣泛應用，而且芴環分子的共軛吸收波長較其他化合物更大。芴環的2、4、7和9位的碳更易于通過化學方法對其結構進行修飾，達到引入多種官能團的目的，生成不同衍生物[13]。

3 芴類化合物的合成

3.1 芴2,7位的鹵化反應

3.1.1 以芴為原料，冰醋酸和水為混合溶液，加入FeCl3，通氯氣反應可得產品2,7-二氯芴，收率36.1%～43.1%[14]，反應如圖2所示。Ulrich等[15]報道，以芴為原料，冰醋酸條件下，通氯氣反應15 h可得產品2,7-二氯芴，收率達到了48%。

圖2 芴2，7位的氯化反應

3.1.2 武光亮等[16]以芴為原料，在二氧化錳存在下，用冰醋酸作溶劑，通氯化氫氣體制得2,7-二氯芴，收率56%。

3.1.3 文獻[17]報道，以芴為原料，二氯甲烷為溶劑，可以與磺酰氯反應制得2,7-二氯芴，收率52%。

3.1.4 以9-羥基芴-9-羧酸為原料，加入醋酸溶液，通入氯氣反應，通過控制通氯氣時間，可以分別得到2-氯-9-羥基芴-9-羧酸(通氯氣時間為1 h，收率36%)和2,7-二氯-9-羥基芴-9-羧酸產物(通氯氣時間為3 h，收率50%)[18]，反應如圖3所示。

9-羥基芴-9-羧酸的氯化反應

3.1.5 以9,9-二乙基芴為原料，與乙酸、水、濃硫酸、碘、碘酸、四氯化碳混合物反應，可得到2,7-二碘-9,9-二乙基芴，收率80%[3]，反應如圖4所示。

圖4 9,9-二乙基芴的碘化反應

3.1.6 芴與NBS、冰醋酸和48%HBr反應，可生成2,7-二溴芴，收率為54.4%；同樣芴與NCS、冰醋酸和濃HCl反應，可生成2,7-二氯芴，收率為25.2%[19]，Perumattam等[20]對以上方法進行了改進，以芴為原料在濃鹽酸的存在下，乙腈為溶劑，與NCS反應生成2,7-二氯芴，反應收率可達到90%。

3.1.7 以芴為原料，在ClO2和SiO2存在的條件下反應，可以得到2,7-二氯芴(收率為75%)和2-氯芴(收率為25%)兩種產物[21]。

3.1.8 以芴為原料，與氯苯在Al2O3和CuCl2存在下進行反應，可以得到2,7-二氯芴和2-氯芴(總收率為93%)[22]。

3.1.9 以3,6-二叔丁基芴為原料，經過兩步反應可得到2,7-二氯芴[23]，反應如圖5所示。

圖5 3,6-二叔丁基芴的氯化反應

3.2 芴4位的取代反應

2,7-二氯芴以無水AlCl3為催化劑，在0～5℃時將ClCH2CH2Cl中與氯乙酰氯進行酰化反應2～3 h，讓其自然升溫，再反應2～3 h。將反應物倒入冰水(含濃鹽酸)中，分出有機層后用水洗滌至不顯酸性，蒸除溶劑，殘渣用乙醇結晶，得到2,7-二氯芴-4-氯乙酰芴，產率約81.5%～92.7%[14]，反應如圖6所示。

圖6 2,7-二氯芴的酰化反應

用NaBH4還原2,7-二氯芴-4-氯乙酰芴可制得2,7-二氯芴-4-環氧乙烷[14]，反應如圖7所示。

圖7 2,7-二氯芴-4-氯乙酰芴的還原反應

以上兩步反應的產物2,7-二氯芴-4-環氧乙烷是合成抗瘧藥本芴醇的重要中間體。[14]

3.3 芴9位的取代反應

3.3.1 引入羥基[24]芴與N-溴代丁二酰亞胺(NBS)反應后在質量分數10%NaOH溶液中水解2 h，產物經萃取、濃縮、柱色譜分離后，用石油醚重結晶得到芴醇。反應如圖8所示。

圖8 芴9位羥基化反應

3.3.2 引入羥甲基[19]將金屬鉀、無水乙醚與無水乙醇回流后與2,7-二溴芴、甲酸乙酯反應，后處理，再用NaBH4還原得2,7-二溴-9-芴甲醇，收率69.2%；2,7-二氯芴同樣反應可制備2,7-二氯-9-芴甲醇，收率為65%～70%。反應如圖9所示。

圖9 芴9位羥甲基化反應(X=Br，Cl)

3.3.3 引入甲酰基 乙醇鈉作為催化劑，甲酸乙酯與芴反應可得到芴甲醛，收率75%；芴甲醛再與甲醛在10%NaOH溶液中反應可得到芴甲醇，產品收率63%，具有一定的工業應用價值[25]。反應如圖10所示。

圖10 芴9位甲酰基化反應

4 總結

芴類衍生物是一類具有較高反應活性的化合物，其在材料、化工、醫藥等領域有著十分廣泛的潛在的應用前景。聚芴類衍生物是一類非常重要的高分子發光材料，通過調節芴基材料的發光性能可獲得不同發光顏色的發光材料。農業上用來合成殺蟲劑，除草劑和植物生長調節劑。在生物學領域中芴甲氧基酰氯、芴甲基琥珀酰亞胺基碳酸酯等化合物在氨基酸的衍生、多肽合成等熱點領域有重要的應用，而芴酮可以用于合成抗癌藥、交感神經抑制劑和止痙攣劑等。本芴醇是一種很好的抗瘧藥，本芴醇的衍生物對乳腺癌有很好的治療作用。芴類陽離子共軛聚合物在生物傳感器領域中得到了越來越多的應用，有著巨大的拓展空間，并將是未來研究的熱點之一。

[1] 李素梅，張月萍，趙平，等．芴的提取精制研究進展[J]．河北化工，2005，28(6):14.

[2] 張秀云，陳葉飛．芴的深加工產品及應用[J]．煤炭科學技術，2006，34(10):88.

[3] 曹篤霞，方奇，薛剛，等．芴衍生物的合成、結構與藍色(λmax=418 nm)雙光子熒光[J]．化學學報，2004，62(3):225-229.

[4] 姜鴻基，馮嘉春，溫貴安．芴類電致發光材料研究進展[J]．化學進展，2005，17(5):818-825.

[5] 董金鵬，馬良，姚兵．芴取代的有機磷化合物的合成及發光性能[J]．分子科學學報，2005，21(3):1-5.

[6]Belfield KD,Bondar MV,Przhonska OV,et al.Spectral properties of several fluorene derivatives with potential as two-photon fluorescent dyes[J].J Lumin,2002,97(2):141-146.

[7] 徐君庭，封麟先，王森輝，等．無外給電子體化合物的新型聚丙稀催化劑的研究[J]．浙江大學學報：自然科學版，1998，32(3):301-306.

[8] 楊威，高占先，李令東．芴衍生物的合成及研究進展[J]．遼寧化工，2004，33(2):88-91.

[9] Carpino LA,Han GY.The 9-fluorenylmethoxycarbonyl function,a new base-sensitive amino- protecting group [J].J Am Chem Soc,1970,92(19): 5748-5749.

[10]時云林，丁德本，崔世斌，等．復方本芴醇治療索馬里惡性瘧的療效觀察[J]．中國寄生蟲病防治雜志，1999，12(3):173-174.

[11]吳達龍，呂煥章，黃豐，等．本芴醇衍生物LY980503逆轉人乳腺癌多藥耐藥細胞株MCF/DOX對多柔比星的耐藥性[J]．中國藥理與毒物學雜志，2002，16(3):211-215.

[12]黃豐，吳達龍，呂煥章，等．本芴醇衍生物LY980503對人乳腺癌多藥耐藥細胞株MCF/DOX基因表達譜的影響[J]．中國藥理生理雜志，2003，19(8):1045-1048.

[13]霍延平，方小明，黃寶華，等．芴類化合物的研究新進展[J]．有機化學，2012，32(7):1169-1185.

[14]鄧蓉仙，鐘景星，趙得昌，等．抗瘧藥本芴醇的合成新路線[J]．藥學學報，2000，35(1):22-25.

[15]Ulrich B,Peter CF,Andreas S.An improved manufacturing process for the antimalaria drug coartem. Part II[J].Org Process Res Dev,2007,11(3):41-345.

[16]武光亮，代英杰，康從民，等．抗瘧藥本芴醇的合成新工藝[J]．中國新藥雜志，2012，21(24):2944-2947.

[17]Anon.Novel process for the preparation of 2,7-dichlorofluorene[J].IP com J,2008,8(3B):16.

[18]程潛，李長容，張彥文，等．取代芴-9-羧酸酯衍生物的合成[J]．合成化學，1997，5(1)：97-101．

[19]Carpino LA.Convenient preparation of (9-fluorenyl) methanol and its 2,7-dihalo derivatives[J].J Org Chem,1980,45(21):4250-4252.

[20]Perumattam J,Shao C,Confer WL.Studies on the alkylation and chlorination of fluorenes:preparation of 9-(2-hydroxyethyl)fluorene and 2,7-diclloro-9-(2-hydroxyethyl)fluorine [J].Synthesis,1994,11:1181-1184.

[21]Abdrakhmanova AR,Suvorkina ES,Yakupov M Z,et al.Oxidation of organic compounds with oxygen-containing chlorine compounds[J].Bashkirskii Khimicheskii Zhurnal,2000,7(3):6-16.

[22]Kodomari M,Satoh H,Yoshitomi S.Selective halogenation of aromatic hydrocarbons with alumina-supported copper(II) halides[J].J Org Chem,1988,53(9):2093-2094.

[23]Kajigaeshi S,Kadowaki T,Nishida A,et al.Selective preparation of fluorene derivatives using the tert-butyl function as a positional protective group[J].B Chem Soc Jpn,1986,59(1):97-103.

[24]陳忠秀．芴醇的簡便合成[J]．化學試劑，2003，25(3):177-178.

[25]毛云飛，姜業朝，張亮．乙醇鈉催化合成芴甲醇[J]．重慶工業高等專科學校學報，2001，16(2):46-47.

浙江省教育廳科研項目(Y201226142) 浙江醫學高等專科學校自然科學研究基金(2011XZA01)

2015-03-18

1.浙江醫學高等專科學校藥學系，浙江杭州 310053 2.杭州市質量技術監督檢測院，浙江杭州 310019

褚建波(1976-)，女，浙江余姚人，高級實驗師，從事藥物化學研究工作。

R914

A

1672-688X(2015)02-0154-03