尿毒清顆粒對慢性腎臟病鈣磷代謝及成纖維生長因子23的影響*

葉敏媛 鄭京 張娟 陳雪蘭 劉慈赟 吳心虹 劉亞芳

慢性腎臟病-礦物質和骨代謝紊亂（CKD-MBD）是指CKD患者中系統性礦物質和骨代謝紊亂[1]。而鈣、磷代謝紊亂是主因[2]。CKD-MBD可發生于CKD早期，而在CKD4~5期會出現顯著的高磷、高PTH和高FGF23血癥，透析患者幾乎都受影響[3]。CKD-MBD可導致骨骼系統、心血管疾病（CVD）等[4]。流行病調查顯示，低血鈣、血磷，FGF23水平升高與腎性骨病、CVD有直接關系[5]。尿毒清顆粒是腎科常用藥，對降低BUN、Scr以及延緩CKD進展均有明顯效果[6-7]。那么尿毒清顆粒能否對CKD-MBD發揮治療作用及能否改善CKD患者血清中鈣、磷代謝紊亂以及FGF23的水平值得進一步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年7月-2013年7月福建省人民醫院腎內科病房符合診斷標準的CKD3~5期患者54例，CKD3期19例，CKD4期17例，CKD5期18例。利用隨機數字表法將所有患者分為治療組28例和對照組26例，兩組患者的性別、年齡等一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。正常組：來自福建中醫藥大學附屬人民醫院健康志愿者，符合納入標準者共20例，男12例，女8例，年齡36~77歲，平均（55.10±10.49）歲。

1.2 診斷標準 （1）西醫診斷標準：依據美國2002年NKFK/DOQI CKD臨床實踐指南進行定義及分期[8]；（2）中醫辨證分型標準：依照中華中醫藥學會腎病分會慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評定（試行方案）的脾腎氣虛證辨證分型[9]。

1.3 納入標準 （1）符合上述診斷標準的CKD3~5期患者；（2）年齡35~80歲。

1.4 排除標準 （1）納入前1個月內有創傷、手術或腫瘤病史；（2）已服其他中藥者；（3）感染、妊娠期、哺乳期患者，精神病者和拒絕加入本臨床試驗者；（4）嚴重的CVD；（5）急性腎衰竭患者；（6）腎臟替代治療患者；（7）醫從性差者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 （1）嚴格控制飲食；（2）改善患者鈣、磷代謝，給予口服鈣爾奇D、阿法骨化醇；（3）控制血壓、血糖；（4）糾正代謝紊亂；（5）腎性貧血者予EPO（益比奧6000 U，每周分2~3次）。

1.5.2 治療組 治療組在對照組治療的基礎上聯合尿毒清顆粒（康臣藥業有限公司）。溫水沖服。4次/d，三餐前各服一袋，睡前服2袋。停用其他中藥治療。療程1個月。

1.6 觀察指標及檢測方法 用ELISA方法檢測FGF23，免疫放射法測定iPTH，反相高效液相色譜法檢測尿Cr，利用BECKMAN-C800全自動生化分析儀測定血Ca、P、BUN、Scr，按照MDRD公式算出GFR。

1.7 統計學處理 采用SPSS 16.0進行統計分析，計量資料以（±s）表示，多組組間差異采用方差LSD法，t檢驗使用兩個獨立樣本t檢驗，不符合正態的使用秩和檢驗，使用Spearman分析進行相關分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CKD患者與正常組血清各指標比較 隨著GFR的下降，CKD3~5期患者的血P、FGF23、BUN、Scr較正常組均顯著升高，血Ca較正常組顯著下降，差異均有統計學意義（P<0.01），見表1。

2.2 治療組及對照組治療前后各指標水平比較

2.2.1 CKD3~4期 與治療前比較，治療組Scr下降顯著（P<0.05），P、FGF23均顯著下降（P<0.01），GFR顯著提高（P<0.01），BUN下降但無顯著差異（P>0.05）；對照組FGF23顯著下降（P<0.05），Scr下降、GFR提高，但均無顯著差異（P>0.05）；兩組Ca均提高，無統計學意義（P>0.05）；與對照組比較，治療組的P、FGF23均顯著下降（P<0.05或P<0.01），見表2。

表1 CKD患者與正常組血清各指標比較（x-±s）

表2 CKD3~4期患者治療前后各指標比較（x-±s）

2.2.2 CKD5期 與治療前比較，治療組GFR顯著提高（P<0.01），Ca提高（P<0.05），兩組的FGF23也下降（P<0.05或P<0.01），BUN、Scr、P也下降，但無明顯差異（P>0.05），對照組GFR提高，但無明顯差異（P>0.05），見表3。

表3 CKD5期患者治療前后各指標比較（x-±s）

2.3 相關分析結果 CKD患者治療前后血PTH與BUN、Scr、P、FGF23呈 正 相 關（P<0.05或 P<0.01）， 與 GFR、Ca呈負相關（P<0.01）。血P與BUN、Scr、FGF23呈正相關（P<0.01），與 GFR 呈負相關（P<0.01），血 Ca與 Scr、FGF23呈負相關（P<0.01），與GFR呈正相關（P<0.01），P、Ca和Ca、BUN均無相關性。

3 討論

CKD-MBD的病機分為：（1）Ca-PTH-維生素D軸；（2）P-FGF23-腎軸[10-11]。FGF23與血磷呈正相關[12]。當GFR下降時血磷、FGF23清除減少，腎臟Klotho蛋白表達下降進一步刺激了FGF23的過度分泌[11]。有研究提出，FGF23升高是CKD患者預后不良的重要危險因素，也會造成組織器官的損害，與CVD等相關[13-14]。

尿毒清顆粒是由大黃、黃芪、姜半夏、何首烏、茯苓、丹參、白術、川芎等組成的，具有通腑泄濁、活血化瘀等功效。現代藥理表明，黃芪能促進小管上皮細胞修復、增加白蛋白合成；大黃可提高尿磷排泄，改善腎功能；黨參具有抗血小板聚集等作用[6-7]。李相友等[15]發現它能改善CRF患者主動脈瓣膜鈣化氧化應激。

從本研究可看出，CKD患者治療前后血P與FGF23呈正相關，進一步說明高血磷刺激FGF23表達升高，而血P的改善使FGF23表達下降，FGF23水平下降將會對延緩CKDMBD的進展發揮重要作用。筆者在研究中同時發現，CKD患者治療前后血PTH與P呈正相關，與Ca呈負相關，說明低血鈣、高血磷均刺激了PTH的升高，與文獻[15]報道一致。

綜上所述，尿毒清顆粒具有改善患者鈣、磷代謝以及FGF23的作用，可能通過改善血中鈣、磷代謝水平，降低PTH、FGF23等因子的表達，達到延緩CKD-MBD進展的作用。

[1] Kidney Disease：Improving Global Outcomes （KDIGO） CKD-MBD Work Group.KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis，evaluation，prevention，and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder （CKD-MBD）[J].Kidney International Supplement，2009，76（Suppl 113）：S1-S2.

[2]陳孜瑾，陳楠.從KDOQI到KDIGO指南解讀慢性腎臟病礦物質和骨異常[J].中國實用內科雜志，2011，31（12）：927-929.

[3]中國血液凈化編輯部.慢性腎臟病骨代謝及其疾病的臨床實踐指南[J].中國血液凈化，2006，5（2）：95-97.

[4] Moe S，Eke T，Cunningham J，et al.Definition，evaluation，and classification of renal osteodystrophy：a position statement from Kidney Disease：Improving Global Outcomes（KDIGO）[J].Kidney International，2006，69（11）：1945-1953.

[5] Gutiérrez O M，Michael M，Tamara I，et al.Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis[J].N Engl J Med，2008，359（6）：584-592.

[6]黎君君，梁正林.尿毒清顆粒治療慢性腎衰竭39例的臨床研究[J].廣西醫學，2009，31（10）：1450-1451.

[7]謝志華，董建華.尿毒清顆粒延緩慢性腎衰竭的臨床研究[J].中國中西醫結合腎病雜志，2009，10（3）：238-239.

[8] National Kidney Foundation.K/DOQI.Clinical practice guidelines for chronic kidney disease：evaluation，classification，and stratification[J].Am J Kidney Dis，2002，39（2 suppl 1）：S1-S266.

[9]中華中醫藥學會腎病分會.慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評定（試行方案）[J].上海中醫藥雜志，2006，40（8）：8-9.

[10]湯婷，邢昌贏.成纖維細胞生長因子-23介導的骨-腎調節軸在慢性腎臟病中的作用[J].國際泌尿系統雜志，2008，28（6）：833-837.

[11] Liu S，Quarles L D.How fibroblast growth factor 23 works[J].Journal of the American Society of Nephrology：JASN，2007，18（6）：1637-1647.

[12] Yu X，White K E.FGF23 and disorders of phosphate homeostasis[J].Cytokine Growth Factor Rev，2005，16（2）：221-232.

[13] Gutierrez O，Isakova T，Rhee E，et al.Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease[J].J Am Soc Nephr，2005，16（7）：2205-2215.

[14] Ibrahin S，Rashed L.Serum fibroblast growth factor-23 levels in chronic haemodialysis patients[J].Int Urol Nephrol，2009，41（1）：163-169.

[15]李相友，夏瑗瑜，張素華，等.尿毒清顆粒對慢性腎衰竭主動脈瓣膜鈣化患者中氧化應激狀態的影響[J].中國中西醫結合腎病雜志，2011，12（5）：438-439.