益賽普與傳統(tǒng)DMARDs藥物治療早期強直性脊柱炎的短期對比觀察

高焱 李勇鋒

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis， AS）是一種慢性炎癥性疾病，主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關(guān)節(jié)，并可伴發(fā)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，嚴(yán)重者可發(fā)生脊柱畸形和強直[1]。本研究應(yīng)用益賽普（重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白）治療早期強直性脊柱炎，并與傳統(tǒng)DMARDs藥物進行對照，對比兩種治療短期療效的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有AS患者的入選標(biāo)準(zhǔn)均按照1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)[1]。入選的78例患者均為男性，年齡16~32歲，平均27.3歲。平均病程為（5.3±0.8）個月。此外，還需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：Bath強直性脊柱炎活動指數(shù)（Bath ankylosing spondylitisdisease activity index， BASDAI）>2.0，血沉（erythrocyte sedimentation rate， ESR）>30 mm/h及 C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein， CRP）>10 mg/L。排除腫瘤、乙型、丙型肝炎、活動結(jié)核等感染、近兩年內(nèi)有生育要求及過敏體質(zhì)的早期患者。入組時患者需記錄的材料包括年齡、病程、Bath強直性脊柱炎活動指數(shù)、疼痛（VAS）評分、ESR、CRP、骶髂關(guān)節(jié)骨髓水腫的核磁評分[2]。將78例患者按隨機數(shù)字表法分為治療組45例，對照組33例，所有入組患者均簽署知情同意書。兩組患者病情嚴(yán)重程度及病程上比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療及監(jiān)測方法 治療組采用益賽普（重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，上海中信國健藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）治療量為25 mg/次，2次/周，皮下注射。對照組采用口服柳氮磺胺吡啶片（上海信誼嘉華藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）1.0 g/次，2次/d及雙氯芬酸鈉緩釋片（北京諾華制藥有限公司）75 mg/次，2次/d。治療前及每次隨訪（第2、4、12周）需監(jiān)測的指標(biāo)包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、Bath強直性脊柱炎活動指數(shù)、疼痛（VAS）評分、ESR、CRP及藥物不良反應(yīng)。于治療前、治療后4及12周分別查骶髂關(guān)節(jié)核磁，并進行骨髓水腫的MRI評分。

1.3 療效判定 臨床表現(xiàn)依據(jù)病情規(guī)定為：（1）緩解：疼痛癥狀消失、晨僵消失，ESR、CRP基本正常，且關(guān)節(jié)功能恢復(fù)正常。（2）顯效：疼痛、晨僵改善>50%，且受累關(guān)節(jié)數(shù)量減少>50%，ESR、CRP改善>50%，且關(guān)節(jié)功能改善>50%，為有效標(biāo)準(zhǔn)，達到有效標(biāo)準(zhǔn)5項者。（3）有效：能符合3項以上有效標(biāo)準(zhǔn)，但低于5項者。（4）無效：符合的有效標(biāo)準(zhǔn)低于3項者。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計量資料以（±s）表示，重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測量單因素方差分析，并采用LSD t檢驗進行兩兩比較，計數(shù)資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組治療2、4周后， Bath強直性脊柱炎活動指數(shù)、疼痛（VAS）評分、ESR、CRP比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療12周后，兩組Bath強直性脊柱炎活動指數(shù)、疼痛（VAS）評分、ESR、CRP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療4周后，兩組骶髂關(guān)節(jié)骨髓水腫的MRI評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療12周后，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療2周后，血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能異常率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療4、12周后，血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能異常率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1、2、3。

治療2、4、12周后，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。其中治療組治療2周后，2例出現(xiàn)上呼吸道感染，2例出現(xiàn)注射部位腫、痛；治療4周后，2例出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高；治療12周后，1例出現(xiàn)白細胞數(shù)輕度下降，1例出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)治療或減藥后，均恢復(fù)正常。對照組治療2周后，3例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，1例白細胞輕度下降，1例出現(xiàn)血壓升高；治療4周后，1例白細胞輕度下降，1例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，3例出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高；治療12周后，2例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，2例出現(xiàn)白細胞數(shù)輕度下降，3例出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，1例出現(xiàn)肌酐輕度增高。經(jīng)治療或藥物減量后，均恢復(fù)正常，未影響研究完成。在本研究中，未出現(xiàn)過敏反應(yīng)。

治療2、4周后，兩組療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表 5。

表1 兩組治療前及治療2、4、12周時臨床指標(biāo)和實驗室指標(biāo)比較（x-±s）

表2 兩組治療前及治療4、12周骶髂關(guān)節(jié)MRI評分比較（x-±s） 分

表4 兩組治療2、4、12周時不良反應(yīng)發(fā)生率比較 %

表3 兩組治療2、4、12周時血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能異常率比較 %

表5 兩組治療2、4、12周時有效率比較 %

3 討論

AS早期侵犯骶髂關(guān)節(jié)，隨病變進展逐漸上行性侵及脊柱。發(fā)病機制尚不明確，遺傳背景、環(huán)境因素及腸道細菌感染等都可能成為AS發(fā)病的誘因。平片及CT對早期受累骨及關(guān)節(jié)病變顯示不敏感。MRI對骶髂關(guān)節(jié)病變的檢測更加敏感，尤其是對軟組織及關(guān)節(jié)軟骨密度改變的敏感度較高，此外，MRI也是唯一能夠明確顯示髓腔內(nèi)脂肪浸潤、水腫等早期病變的方法[3]。由于MRI對顯示關(guān)節(jié)滑膜及受累骨的急、慢性炎癥比平片及CT效果顯著，故對早期AS診斷、療效隨訪及預(yù)后判斷具有重要價值。早期診斷和及時治療，對疾病控制具有非常重要的意義[4]。Bredella等[5]認為磁共振能夠發(fā)現(xiàn)細胞水平的病理生理改變，這是臨床指標(biāo)難以反映的，軟骨下骨髓水腫往往提示病情的活動性。MRI對AS活動期炎性損傷敏感，尤其是骨髓水腫的MEI變化，可用于較短程治療效果的影像學(xué)評估。另外骶髂關(guān)節(jié)MRI對早期強直性脊柱炎診斷、療效隨訪及預(yù)后判斷具有重要價值。研究發(fā)現(xiàn)，與常人相比，AS患者的血清與骶髂關(guān)節(jié)活檢組織中均具有極高的TNF-α mRNA及蛋白表達水平[6]。TNF-α也可能與AS的關(guān)節(jié)破壞和骨贅增生相關(guān)，因而TNF-α被認為是引發(fā)AS炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子[7]。近10多年研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α是炎癥級聯(lián)反應(yīng)中重要的促炎因子之一，在AS的發(fā)病中起重要作用[8]。細菌感染與機體創(chuàng)傷均可以激活TNF-α的表達，進而影響包括IL-1在內(nèi)的多種促炎因子與淋巴細胞的活性，促進纖維母細胞增殖以及白血球的遷移，通過胞內(nèi)復(fù)雜的級聯(lián)反應(yīng)激活炎癥細胞，調(diào)控并參與炎癥過程[9-11]。AS目前尚無有效的根治方法，若能及早診斷并合理治療，則可達到控制癥狀和改善預(yù)后的目的。故對AS的早期診斷和及早的干預(yù)治療是改善預(yù)后的必要條件[12-13]。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，屬于抗TNF-α L的生物制劑，國內(nèi)外多項放式研究證實該生物制劑可以快速、有效地治療活動性AS[14]。益賽普作為一種生物制劑，它是我國第一個人源化單克隆抗體藥[15]。它通過抑制血中TNF-α，與細胞表面的TNF受體結(jié)合，而改善活動期患者的癥狀和體征。本研究結(jié)果顯示，于開始治療的前4周，益賽普較傳統(tǒng)DMARDs藥物能迅速、顯著改善各項臨床指標(biāo)及影像學(xué)評分。但治療12周后，益賽普與傳統(tǒng)DMARDs藥物在改善各項臨床指標(biāo)及影像學(xué)評分中，已無顯著差異。治療12周期間，益賽普的不良反應(yīng)發(fā)生率較傳統(tǒng)DMARDs藥物明顯減少。因此，益賽普治療早期AS起效快、療效顯著，特別是對于AS急性期的影像學(xué)改善顯著，更有助于疾病的早日康復(fù)，有積極的社會效益。因其不良反應(yīng)少、易于控制，同時其皮下注射給藥方式，易于操作，故臨床應(yīng)用安全性高，具有良好的應(yīng)用前景。由于本研究觀察樣本數(shù)量偏少，觀察時間相對較短，故對于應(yīng)用益賽普治療AS的長期療效（如3年甚至更長時間后對AS影像學(xué)的影響等）及其不良反應(yīng)，還有待進一步的觀察和研究。

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