脂蛋白（a）與鏈球菌性感染的臨床相關(guān)研究

李永余，李秋蘭，李國花，彭欽華，王明輝，林智強(qiáng)，陳鏡清，陳曉婷，曾婉蓮

（1.福建省晉江市醫(yī)院，福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院晉江分院，福建晉江362200；2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，福建泉州362000）

脂蛋白（a）與鏈球菌性感染的臨床相關(guān)研究

李永余1，李秋蘭2，李國花1，彭欽華1，王明輝1，林智強(qiáng)1，陳鏡清1，陳曉婷1，曾婉蓮1

（1.福建省晉江市醫(yī)院，福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院晉江分院，福建晉江362200；2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，福建泉州362000）

目的從臨床角度探察Lp（a）在炎癥與動(dòng)脈硬化間的作用。方法 對895例病人行血清Lp（a）及ASO水平檢測，結(jié)果按年齡、性別分組，SPSS17.0統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 不同組別之間病人的Lp（a）水平存在顯著性差異，并隨ASO的增高呈先升后降變化。結(jié)論 Lp（a）通過GAS－SEN途徑取得炎癥與動(dòng)脈硬化進(jìn)程的聯(lián)系。

脂蛋白（a）；抗鏈球菌溶血素O；動(dòng)脈粥樣硬化

（Chin J Lab Diagn，2015，19：1711）

高居發(fā)病率和病死率排行榜前列的心腦血管疾病以動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）為病理基礎(chǔ)，機(jī)制至今未明；相對脂質(zhì)浸潤、平滑肌增殖、損傷反應(yīng)等假說，炎癥學(xué)說雖然在血栓基礎(chǔ)上提高了臨床解釋合理性，卻也至今沒有明確的演進(jìn)證據(jù)。近年，許麗萍關(guān)于脂蛋白（a）［lipoprotein（a），Lp（a）］競爭性抑制纖溶酶原（plasminogen，Plg）與A群鏈球菌（group A streptococcus，GAS）表面α－烯醇化酶（surfaceenolase，SEN）結(jié)合及激活的發(fā)現(xiàn)［1］可能對AS進(jìn)展及外源性感染等方面具有特別重要的啟示意義，本文擬從臨床實(shí)際角度對之進(jìn)行觀察，報(bào)告如下：

1 材料和方法

1.1 標(biāo)本來源 2012年1月至2014年6月在某院就診并同時(shí)檢測血清抗鏈球菌溶血素O（Anti－Streptolysin O，下稱ASO）及Lp（a）的病人895例：年齡2－91歲，平均51.2±18.2歲，其中男性399人、平均50.4±17.5歲，女性496人、平均51.9± 17.3歲；其中進(jìn)行治療前后比較病例21例，年齡28～75歲，平均53.7±14.2歲，其中男性13人、女性8人。

1.2 測定方法 采集受檢者空腹靜脈血3－5ml，1h內(nèi)分離血清標(biāo)本；Lp（a）檢測使用羅氏全自動(dòng)生化分析模塊P800及原裝配套的試劑（免疫透射比濁法）及標(biāo)準(zhǔn)品CFAS－Lp（a）、質(zhì)控品Lp（a）－Control SetⅠ／Ⅱ等，ASO檢測使用西門子特定蛋白儀BNProSpec及原裝配套的試劑（免疫散射比濁法）及標(biāo)準(zhǔn)品、N／T風(fēng)濕病質(zhì)控品SL1／2等，均嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作及全程質(zhì)量控制，具有測定可溯源性［2］。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 Lp（a）測定數(shù)據(jù)按ASO水平高低分為四組，各組再根據(jù)年齡、性別細(xì)化，統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS17.0軟件ANOVA檢驗(yàn)及配對T檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 ASO－LPA相關(guān)觀察 如表1所示。不同組別之間病人的Lp（a）水平存在顯著性差異（F值5.3890，P＜0.01），總體人群隨著ASO水平增高Lp（a）呈先升后降的變化；細(xì)化分析可見在性別間的拐點(diǎn)存在不同（圖1），男女患者Lp（a）急劇下降的ASO滴度拐點(diǎn)分別為100IU／ml和200IU／ml。

進(jìn)一步的年齡段間細(xì)化分析（如圖2），以ASO水平分組（參考組：正常人群，陰性組＜55IU／ml，陽性組≥100IU／ml，臨界組：55－99IU／ml）觀察發(fā)現(xiàn)，上述變化在男性患者中有比較一致地明顯反應(yīng)，而女性則不然，除青春期（15－24歲）外，整個(gè)生命進(jìn)程相對平緩。

表1 不同ASO組別患者的Lp（a）水平 ［單位：ASO IU／ml、Lp（a）mg／L］

2.2 治療前后比較觀察 臨床病例ASO及Lp（a）水平治療前分別為127.2±64.4IU／ml和599.6± 815.5mg／L，在抗風(fēng)濕綜合治療后為75.5±56.6 IU／ml和372.8±413.2mg／L，差值52.7±10.7 IU／ml和226.8±410.6mg／L，差別有明顯意義（t＝5.378、2.657，P值均＜0.05）。

圖1 不同ASO水平的LP（a）變化

圖2a 不同年齡男性ASO水平與LP（a）值的關(guān)系

圖2b 不同年齡女性ASO水平與LP（a）的關(guān)系

3 討論

3.1 GAS是人類感染的主要致病菌之一，可經(jīng)呼吸系統(tǒng)及皮膚等淺表黏膜侵襲感染造成不同程度的損害，如咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）、腎病綜合癥等疾病；大量臨床證據(jù)和流行病學(xué)調(diào)查表明其中涉及全身性炎癥反應(yīng)的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等患者心腦血管發(fā)病率和死亡率升高，且與炎癥有很強(qiáng)的相關(guān)性，推測受多因素影響但“其中炎癥反應(yīng)起著最核心的作用”［4］。而Lp（a）作為一種動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（atheros clerotic cardio vascular disease，ACVD）獨(dú)立危險(xiǎn)因素的特殊脂蛋白［5］，人們對其病理生理機(jī)制知之尚少；故許麗萍在GAS利用Plg致病的研究基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了Lp（a）通過GAS賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)（lysinebindingsite，LBS）競爭性抑制Plg與SEN特異性結(jié)合及共孵育激活等［1］，提示GAS－Plg－Lp（a）三者的聯(lián)結(jié)關(guān)系可能在AS與感染相互作用方面具有特別的意義；本研究通過ASO水平反映GAS感染程度及大批量臨床調(diào)查，發(fā)現(xiàn)不同ASO水平患者之間Lp（a）水平存在著變化規(guī)律，同“急性炎癥時(shí)Lp（a）明顯增高且與心功不全程度緊密相關(guān)”的臨床報(bào)道［6］等，強(qiáng)烈支持三者聯(lián)結(jié)關(guān)系的重要性。

3.2 臨床實(shí)驗(yàn)研究結(jié)合本地人群參考基線［3］進(jìn)行研判，可見Lp（a）水平變化隨著ASO滴度增加而呈現(xiàn)出先升高后降低的坡形現(xiàn)象，這與國內(nèi)眾多的Lp（a）單向性增長報(bào)告［7］不同，也對國外變化不一的文獻(xiàn)［8］作了補(bǔ)充：這種隨炎癥程度不同的變化，前期升高主要源于急性相反應(yīng)，而后期降低則是“消耗”性抗感染作用造成，即競爭性結(jié)合的GAS－Lp（a）更容易通過極低密度脂蛋白受體、清道夫受體等途徑被單核巨噬系統(tǒng)所吞噬清除——這一方面支持許的Lp（a）抗感染作用觀點(diǎn)；另一方面，炎癥反應(yīng)同時(shí)加速體內(nèi)的脂蛋白氧化，GAS－Lp（a）、ox－Lp（a）及自身抗體等Lp（a）循環(huán)免疫復(fù)合物（IC）加重沉積部位血管的粥樣硬化程度［9］，而持續(xù)感染也促進(jìn)了機(jī)體Lp（a）合成水平，最終統(tǒng)一結(jié)果是高效致斑損害。

3.3 對照參考人群變化曲線中男性Lp（a）隨著年齡增長較為平緩，在炎癥過程中跟隨ASO滴度的升高卻有更明顯波動(dòng)的矛盾現(xiàn)象，其中尤以15－24歲青年男女組表現(xiàn)突出。倘若將這種性別變化差異結(jié)合AS及感染相關(guān)性風(fēng)濕病等流行病學(xué)狀況，可有兩個(gè)提示：一Lp（a）具潛在抗感染作用，雖不能說明基礎(chǔ)Lp（a）水平適度提升更有利，但在炎癥反應(yīng)中的劇烈變化無疑對感染后整體預(yù)后有著遠(yuǎn)期損害作用。二雌激素的Lp（a）調(diào)控并非單純的降低作用［10］，而是維持和穩(wěn)定，從而達(dá)到減輕Lp（a）的致斑可能；相似的類固醇激素在緩解患者癥狀的同時(shí)有Lp（a）水平大幅回落的現(xiàn)象，在小范圍的臨床治療及朱赟等報(bào)告［11］中有了初步的觀察。中小劑量激素能否類比性激素調(diào)節(jié)通過干預(yù)Lp（a）合成代謝在AS進(jìn)程中有所貢獻(xiàn)，有待進(jìn)一步的探討。

綜上所述，臨床分析支持Lp（a）通過SEN位點(diǎn)的競爭性結(jié)合取得外源性感染與AS進(jìn)展的聯(lián)系，協(xié)同腫瘤壞死因子－a（TNF－a）、白細(xì)胞介素－6（IL－6）等炎癥因子刺激細(xì)胞吞噬及介導(dǎo)血管脂質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，從而完成“與炎癥、免疫反應(yīng)、基因多態(tài)性、藥物及傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素”［4］間的復(fù)雜病理生理機(jī)制的聯(lián)結(jié)；通過調(diào)節(jié)Lp（a）這一公認(rèn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，將降低AS對人類健康的危害，望能引起臨床治療與基礎(chǔ)研究的注意。

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The Clinical Research of Lipoprotein（a）and group A Streptococcus Infections

LI Yong－yu，LI Qiu－lan，LI Guo－h(huán)ua，et al.（Jinjiang Hospital，F(xiàn)ujian Medical University2nd Affiliated Hospital，Jinjiang362200，China）

ObjectiveTo investigate which atherogenic roles Lipoprotein（a）take by inflammatory pathway.Methods895clinical cases were took both Lp（a）and ASO tests by immunoturbidimetry，and made statistical data analysis with SPSS17.0.Results Showed large Lp（a）differences among the ASO levels，thay increased first and then decreased.Conclusion Lp（a）play apart in infection and atherosclerotic formation along GAS－SEN way.

Lipoprotein（a）；Anti－Streptolysin O；atherosclerosis

R378.1＋2

A

2014－07－22）

1007－4287（2015）10－1711－03

晉江市科技計(jì)劃（2012－1－112）