中西醫結合療法對比西醫治療女童特發性性早熟臨床療效的系統評價

歐光順，王舒雅，陳 虹，葉新華

(1.蘭州大學第一臨床醫學院研究生院； 2.蘭州大學第一醫院兒童保健科，蘭州 730000)

中西醫結合療法對比西醫治療女童特發性性早熟臨床療效的系統評價

歐光順1,2，王舒雅1,2，陳 虹1,2，葉新華2

(1.蘭州大學第一臨床醫學院研究生院； 2.蘭州大學第一醫院兒童保健科，蘭州 730000)

目的 評價中西醫結合療法(Chinese integrative medicine,TCM-WM)治療女童特發性性早熟(idiopathic precocious puberty,IPP)的臨床療效。方法 通過計算機檢索Cochrane Library、PubMed、中國生物醫學數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)和萬方數據知識服務平臺，搜集國內外有關中西醫結合治療女童IPP的隨機病例對照研究(randomized controlled trials,RCTs)相關文獻，將JADAD評分≥3分的文章納入本研究，并應用Revman5.2軟件進行Meta分析。結果 符合納入標準的文獻共8篇，合計753例女童IPP患兒。中西藥聯合治療組(聯合治療組)在骨齡差/年齡差比值(SMD=-1.43，95%CI=-2.52～-1.48，P=0.003)、卵巢發育(SMD=-0.31，95%CI=-0.56～-0.06，P=0.02)、血清黃體生成素(LH)水平(SMD=-0.42，95%CI=-0.66～-0.18，P=0.000 7)和預期身高(SMD=1.17，95%CI=0.08～2.26，P=0.03)的療效與單一用藥組對比差異有統計學意義，聯合治療組療效優于單一用藥組；2組對子宮發育的療效合并效應量(SMD=-0.17，95%CI=-0.75～0.41，P=0.57)差異無統計學意義，療效相當。聯合治療組與空白對照組比較骨齡差/年齡差比值(SMD=-3.81，95%CI=-6.21～-1.41，P=0.002)、預期身高(SMD=2.07，95%CI=1.64～2.50，P<0.000 01)合并效應量差異有統計學意義，聯合治療組療效明顯優于空白對照組。所納研究均未出現嚴重的不良反應。結論 中西醫結合療法治療女童IPP療效確切，安全可靠。

中西醫結合； 特發性性早熟； 兒童； 女童

性早熟(precocious puberty,PPB)是一種生長發育性疾病，主要表現于性發育啟動年齡顯著提前，一般認為女孩在8歲、男孩在9歲前出現第二性征，或女孩月經初潮發生在10歲以前的癥狀，臨床可判斷為性早熟[1]。表現為青春期特征提前出現、骨骺提前愈合、過早停止生長等，嚴重影響兒童的身心健康。按照不同的分類方法，性早熟可分為多種，如：中樞性性早熟、外周性性早熟等，其中以特發性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty,ICPP)最為多見，約占女童性早熟的95%[2]。目前，ICPP的發病機制尚未完全明確，但隨著人們物質文化生活水平的不斷提高，性早熟的發病率呈現逐年增高的趨勢，據有關統計表明目前我國兒童性早熟的平均發病率已達到1%，在某些經濟發達地區其發病率甚至高達3%[3]。國內外公認的治療性早熟的首選藥物為促性腺激素釋放激素擬似藥物(gonadotropin-releasing hormone analogue,GnRH-a)，但中醫治療方案尚無確切的說法，主要以滋陰降火、疏肝瀉火、化痰散結治療原則為主[4]，臨床工作者做了大量的臨床研究[5-8]并取得了一定的成果。目前，探索性的使用中西藥結合治療女童特發性性早熟(idiopathic precocious puberty,IPP)的報道逐年增多，但其是否能夠成為治療女童IPP的有效治療手段尚不清楚，為此，本研究歸納總結中西醫結合治療女童IPP的臨床對照試驗，并進一步給予系統評價，客觀地評價中西醫結合方案治療本病的有效性及安全性，為臨床治療兒童性早熟提供一定的參考依據。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

分別以“中醫藥”、“中西醫”、“兒童”、“女童”、“性早熟”等詞為主要檢索詞檢索中國生物醫學數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)和萬方數據知識服務平臺。以“traditional Chinese medicine”、“Chinese integrative medicine”、“child”、“female”、“precocious puberty”等詞檢索Cochrane Library、PubMed等外文數據庫。所有文獻均檢索至2014年8月，無語種限制。

1.2 文獻納入標準

1)研究類型：所有隨機、半隨機試驗且獲得了文章全文的文獻JADAD評分≥3分者；2)研究對象：IPP女童，診斷標準參照中樞性(真性)性早熟診治指南[9]或《小兒內分泌學》[10]，種族不限；3)干預措施：治療組采用中西醫結合方法用藥，對照組采用單一用藥(西藥或中藥)或不使用任何藥物進行治療。

1.3 文獻排除標準

1)凡是不符合上述診斷標準的性早熟患者均不予納入；2)研究對象有嚴重肝腎及胃腸道疾病者；3)對藥物嚴重過敏者；4)受試對象患有其他可能影響試驗結果的性早熟患者。

1.4 文獻的評價

1.4.1 文獻篩選與數據提取

由2名評價員獨立的完成文獻的篩選和數據的提取工作，各自完成后交叉復核，對有分歧的研究文獻，再通過與第三位評價員一起討論協商并最終決定該文獻是否納入。文獻質量按照JADAD評分標準[11]進行評分，納入JADAD評分≥3分的隨機病例對照研究(randomized controlled trials,RCTs)文獻，評分標準見表1。自制資料數據表格提取數據，表格內容主要包括：1)納入文獻的一般情況(如作者、發表年份等)；2)試驗設計、干預措施、有無失訪；3)結局指標。

表1 JADAD評分標準

總分<3分者為低質量文章。

1.4.2 研究指標

主要測量指標包括：骨齡差/年齡差(△BA/△CA)、子宮和卵巢的發育水平。次要測量指標包括：血清黃體生成素(LH)含量、預期身高、總療程以及治療過程中出現的不良反應。

1.5 統計學方法

應用定量和定性的統計學分析方法。定量分析采用Cochrane協作網提供的RevMan5.2軟件進行Meta分析。首先，對納入的研究進行異質性檢驗，若無統計學異質性就選擇固定效應模型；若存在統計學異質性就選用隨機效應模型或進行亞組分析或描述性分析。本研究中的分類變量均采用比值比(odds ratio,OR)而連續型變量則采用標準化均數差(standard mean difference,SMD)作為療效效應量，二者均選擇95%可信區間(95%CI)。假設檢驗采用χ2檢驗，結果用χ2值和P值表示。最后，利用漏斗圖對發表性偏倚進行評價。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

網上電子檢索共獲得762篇相關文獻，經查重，閱讀文獻題目、摘要，排除明顯不符合本研究目的的文章后共篩選出11篇文章，經閱讀全文刪除重復發表的文章1篇(內容完全相同，僅發表語言不同)，不符合研究納入標準的文獻2篇，最后納入本研究的文獻共8篇(中文7篇，英文1篇)。

2.2 納入文獻的一般情況

8個RCTS共納入753名IPP患兒。干預措施：試驗組均采用中西藥聯合用藥(聯合用藥組)，對照組采用單一用藥(單一用藥組)或是空白對照(空白對照組，不使用任何藥物)。均為小樣本對照試驗，隨訪過程中無中途退出者。詳見表2。

表2 納入研究的一般情況

空白對照為不使用任何藥物。

2.3 相關指標分析

2.3.1 骨齡差/年齡差

有7篇文獻報道了干預方案對骨齡發育的影響，其中有2篇設定了空白對照，分別對聯合用藥與單一用藥以及聯合用藥與空白對照進行Meta分析(圖1)，異質性分析結果顯示χ2=125.62、P<0.000 01，χ2=16.66、P<0.000 1，故采用隨機效應模型。從圖1的結果顯示二者均有統計學意義(SMD=-1.43，95%CI=-2.39～-0.48，P=0.003)和(SMD=-3.81，95%CI=-6.21～-1.41，P=0.002)，說明聯合用藥對骨的生長具有更好的抑制作用，能夠延緩骨的成熟，有利于改善預測成年終身高，故中西醫結合治療方案在預防骨的提前成熟作用方面優于單用西藥。

2.3.2 子宮發育

有5篇研究報道了用藥對子宮發育的影響，全部記錄并分析了聯合用藥治療前后的子宮發育水平；有4篇文獻做了聯合用藥與單一用藥的對比，其中Cai等[13]還按照患者病情進行了細分，結果提示治療前后療效比較差異有統計學意義(P<0.05)，僅陳小平等[19]的研究結果顯示治療前后療效差異無統計學意義(P>0.05)，但子宮仍有縮小的趨勢，具體見表3。組間比較異質性分析結果χ2=10.16、P=0.006，采用隨機效應模型進行分析(圖2)。圖2顯示聯合用藥組與單一用藥組合并效應量差異無統計學意義(SMD=-0.17，95%CI=-0.75～0.41，P=0.57)，故聯合用藥對子宮發育的抑制作用與單用西藥治療效果相當，并無明顯的協同加強作用。

圖1 骨齡差/年齡差比值的Meta分析

作者n療程聯合用藥組單一用藥組空白對照組治療前治療后治療前治療后治療前治療后CaiDepei1998[13]10632個月 (Ⅲ)4．2±2．12．6±1．7①4．0±1．72．8±1．4①3．8±0．85．3±1．2① (Ⅳ)15．1±6．59．5±3．2①14．9±5．59．3±2．7①14．8±4．518．4±5．7① (Ⅴ)27．6±9．015．0±6．2②27．8±7．315．2±5．1②25．9±7．131．2±5．4①顧淑萍2013[14]566個月4．3±1．84．2±2．04．2±1．94．2±1．8無 無12個月3．6±1．7①4．0±1．6無 無24個月3．2±1．6②3．6±1．4①無 無36個月3．2±1．3②3．6±1．5①無 無傅宏2013[15]1026個月4．30±0．863．80±0．74①4．23±0．953．85±0．96②無 無12個月3．21±0．61②3．61±0．75②無 無馬小旭2011[17]8824個月10．2±4．33．8±2．5①4．2±2．13．0±1．9①無 無陳小平2007[19]1606個月3．99±1．172．94±1．36③未描述未描述無 無

Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ表示Tanner分期；①P<0.05、②P<0.01與治療前相比。

圖2 納入研究子宮發育水平的Meta分析

2.3.3 卵巢發育

3篇研究報道了干預措施對卵巢提前發育的影響，結果顯示χ2=0.48、P=0.79，采用固定效應模型分析得(SMD=-0.31，95%CI=-0.56～-0.06，P=0.02)，聯合用藥組與單一用藥組療效合并效應量有統計學意義。提示聯合用藥對卵巢發育有明顯的延緩作用，效果強于單一用藥。但是其95%CI相對較窄，所以其具體療效還有待以后更多的研究加以驗證。分析結果見圖3。

圖3 納入研究卵巢發育水平的Meta分析

2.3.4 血清LH

血清LH的濃度反映了下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA軸)的功能，本研究有4篇文章報道了干預前后血清LH值的變化。異質性分析結果：χ2=4.08、P=0.25，采用固定效應模型進行數據分析，納入研究血清LH水平的Meta分析見圖4。圖4結果顯示聯合用藥組對血清LH濃度的降低效果更顯著，2組對比差異有統計學意義(SMD=-0.42，95%CI=-0.66～-0.18，P=0.000 7)，提示聯合用藥方案更加有利于HPGA軸功能的改善，有效的降低血清LH水平。

圖4 納入研究血清LH水平的Meta分析

2.3.5 預期身高

按Bayley-Pinneau方法預測患兒的最終身高。預期身高的Meta分析(圖5)結果：聯合用藥組對比單一用藥組χ2=23.93，P<0.000 01；SMD=1.17，95%CI=0.08～2.26，P=0.03；聯合用藥組對比空白對照組χ2=0.01，P=0.93；SMD=2.07，95%CI=1.64～2.50，P<0.000 01。顯示與單一用藥和空白對照相比其合并效應量有統計學意義。說明聯合用藥組能更為有效地改善患兒成年最終身高，減慢骨骼線性生長及延緩骨骼過早成熟，增加身高預測值。

圖5 預期身高的Meta分析

2.3.6 其他相關指標及不良反應

本研究納入文章僅1篇研究(陳宏等[12])做了有效率的統計，結果顯示聯合用藥組、中藥組和西藥組的有效率分別為100.0%、93.3%和96.7%，提示中西藥聯用可能對治療性早熟有協同作用。在總療程方面,傅宏[15]通過隨訪的方式發現治療組總療程為(22.51±0.90)個月，對照組為(25.12±6.51)個月，治療組顯著短于對照組。除了注射部位局部疼痛之外均未報道其他任何不良反應。

2.3.7 發表性偏倚

本研究使用漏斗圖法觀察是否存在發表偏倚，分布如圖6所示。由于納入文章較少，漏斗形狀不明顯，但散點分布較對稱，說明發表性偏倚評估尚可。

圖6 發表性偏倚評價漏斗圖

3 討論

3.1 現代醫學對性早熟的認識

HPGA軸的過早啟動是兒童性早熟的主要形成原因。正常的兒童在青春期之前HPGA軸處于抑制狀態，只有接近青春期時這種抑制狀態才會逐漸解除，興奮性逐漸升高，受體對性激素負反饋抑制的敏感性明顯下降，使得HPGA軸功能被激活，性激素分泌增加，第二性征開始出現，兒童進入青春期。HPGA軸的活動除了受神經內分泌等內環境的影響之外，還受諸多外部環境的影響。有研究[20]表明：HPGA軸的功能受青春發動點的控制，而青春發動點的啟動又受生理結構、營養、遺傳、環境及精神狀態、社會因素等多方面的影響，任何一個控制環節產生異常均可引起青春期發育的異常，出現性早熟或性發育遲緩。

3.2 中醫對性早熟的認識

中醫當中無“性早熟”一說，但一直以來都不乏對性早熟的研究。中醫認為人體的性腺發育主要與肝腎二臟有關。腎為先天之本，主元陰元陽，腎常不足，肝常有余，易陰陽平衡失調；腎陰不足，不能制陽，陰陽失調，相火偏亢，則沖任二脈為病“天癸”早至。《素問》中就明確指出：“女子七歲，腎氣盛，齒更發長，二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子。……丈夫八歲，腎氣實，發長齒更。二八，腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽和，故能有子。”[21]

3.3 本研究的意義及局限性

納入研究的RCTS質量高低不等，有的未描述具體的隨機分配的方法，有的分配隱藏不清楚，還有的未使用盲法，因此，納入研究存在選擇性、實施性、測量性偏倚的可能性。所有研究均為小樣本試驗，使得論證時的說服力有所下降。但從本文的分析結果來看本研究還是有一定意義的，研究結果顯示，骨齡差/年齡差、卵巢、預期身高和血清LH的合并效應量2組之間對比有統計學意義，聯合用藥組療效具有顯著性的優勢，提示藥物的合用對療效可能具有協同增強的作用，但這種協同效應的作用機制大多尚不明白。對骨齡和預期身高的影響機制可能與藥物降低血清骨鈣素(BGP)從而抑制成骨細胞的過度活動、減緩骨的成熟有關[18]。有報道[22]甲地孕酮對延緩骨骼生長、防止骨骺過早融合并無明顯的治療作用，因此，這也為協同效應的假設提供了一定的佐證。血清LH的降低和對卵巢發育的抑制作用可能是藥物作用于HPGA軸，使得其過度亢奮的活動得到一定程度的抑制，從而減少了LH的釋放，減慢了第二性征的發育速度。本研究中干預措施對子宮發育的影響2組在治療前后均取得了很好的療效，但組間比較卻沒有統計學意義，但單用中藥和西藥在抑制子宮發育方面都取得了較好的療效，故分析藥物聯用后對子宮的抑制效應協同作用不明顯。

綜上所述，中西醫結合治療女童IPP整體療效上優于單一用藥，目前常用聯合方案是中藥+甲地孕酮或中藥+GnRH-a(中藥方常用的有知柏地黃丸、大補陰丸、抗早熟系列)，療效確切，不良反應小，并可縮短療程，降低治療費用。但國內關于這方面的研究大多是回顧性研究，設計嚴謹的RCTs試驗相對很少，故期待將來能夠開展更多的高質量多中心的中藥治療女童IPP臨床RCTS研究，進一步驗證其在治療中的優勢。

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(責任編輯：鐘榮梅)

Integrated Chinese and Western Medicine Versus Western Medicine for Idiopathic Precocious Puberty in Girls:A Systematic Review

OU Guang-shun1,2,WANG Shu-ya1,2,CHEN Hong1,2,YE Xin-hua2

(1.GraduateSchool,TheFirstClinicalMedicineCollegeofLanzhouUniversity； 2.DepartmentofChildHealthcare,TheFirstHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China)

Objective To evaluate the clinical effect of integrated Chinese and Western medicine(TCM-WM) on idiopathic precocious puberty(IPP) in girls.Methods The Cochrane Library,PubMed,Chinese BioMedical Literature Database,Chinese Journal Full-text Database,VIP Database and Wanfang Database were searched for the randomized controlled trials(RCTs) in girls undergoing TCM-WM treatment for IPP.The studies with JADAD score≥3 were selected and meta-analysis was performed with RevMan5.2.Results Eight RCTs(753 IPP girls) were included in the meta-analysis.Compared with Western medicine group,TCM-WM therapy resulted in significant improvement in the bone age difference/chronological age difference ratio(SMD=-1.43,95%CI=-2.52～-1.48,P=0.003),ovarian volume(SMD=-0.31,95%CI=-0.56～-0.06,P=0.02),plasma LH levels(SMD=-0.42,95%CI=-0.66～-0.18,P=0.000 7),and predictive final height(SMD=1.17,95%CI=0.08～2.26,P=0.03).There was no significant difference in uterine volume between TCM-WM group and Western medicine group(SMD=-0.17，95%CI=-0.75～0.41，P=0.57).Compared with blank control group,TCM-WM therapy resulted in significant improvement in the bone age difference/chronological age difference ratio(SMD=-3.81，95%CI=-6.21～-1.41，P=0.002) and predictive final height(SMD=2.07，95%CI=1.64～2.50，P<0.000 01).No serious adverse reactions occurred in all patients.Conclusion TCM-WM is effective,safe and reliable for IPP in girls.

integrated Chinese and Western medicine; idiopathic precocious puberty; children; girls

2014-11-02

歐光順(1985—)，男，碩士研究生，主要從事兒童保健學的研究。

陳虹，主任醫師，E-mail：CH701@163.com。

R585

A

1009-8194(2015)05-0053-06

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.05.023