主動脈夾層動脈瘤猝死16例尸檢臨床病理分析

顧 偉，鄭 博，王令彪，曹海澄，王 洋，張 晶

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·論著·

主動脈夾層動脈瘤猝死16例尸檢臨床病理分析

顧 偉，鄭 博，王令彪，曹海澄，王 洋，張 晶

目的 探討主動脈夾層動脈瘤猝死患者的臨床病理特點、發(fā)病原因，提高對主動脈夾層動脈瘤破裂的預防和診治水平，降低死亡率。方法 對1995—2013年本科室對由主動脈夾層動脈瘤破裂所引起的16例猝死病例進行尸檢分析,進行肉眼和病理組織形態(tài)學觀察。結(jié)果 16例病例中，伴有主動脈、冠狀動脈粥樣硬化11例(Ⅰ級～Ⅳ級狹窄)，5例合并高血壓病，2例確診為Marfan綜合征。10例死于動脈瘤破裂導致的心包填塞，6例死于動脈瘤破裂導致的循環(huán)障礙。所有病例鏡下均可見：主動脈中膜分離并呈退行性變，平滑肌細胞排列紊亂、變性甚至消失，并可見血腫及含鐵血黃素，彈力及膠原纖維斷裂，部分區(qū)域呈黏液性變。結(jié)論 主動脈夾層的發(fā)病機制較為復雜，與分子遺傳學和炎癥等多種因素密切相關(guān)。對主動脈夾層的患者，應積極進行早期干預，爭取盡早進行手術(shù)治療，降低患者病死率。

動脈瘤,夾層；尸體解剖；病理學；猝死

主動脈夾層(aortic dissection, AD)是指在各種致病因素的作用下導致主動脈內(nèi)膜局部撕裂，并在血液強有力的沖擊下，主動脈內(nèi)膜逐步剝離、擴展，在主動脈內(nèi)形成真假兩腔，并沿著主動脈長軸方向進行擴展，造成動脈壁薄弱引起相應的臨床癥狀。主動脈作為一個主干血管，承受著來自心臟血液的直接壓力，極易出現(xiàn)內(nèi)膜層的破裂。此病變發(fā)病突然，進展迅速，患者多在短時間內(nèi)死亡。由于大部分患者缺乏特征性的臨床表現(xiàn)、體征，且患者的部分臨床表現(xiàn)與其自身基礎(chǔ)病變的表現(xiàn)相重疊，從而導致漏診、誤診率高。作者通過參加上海市醫(yī)療糾紛尸檢工作收集相關(guān)病例，對1995—2013年由于主動脈夾層動脈瘤破裂所引起16例猝死病例進行分析，通過復習相關(guān)文獻對這16例尸檢病例進行討論，分析其臨床病理特征，進行總結(jié)，旨在提升對AD的認識，提高預防和診治水平，減少死亡率。

1 資料與方法

1.1 病例資料 自1995—2013年，本科受上海市衛(wèi)生局委托對與醫(yī)療糾紛有關(guān)的不明原因死亡的468例完整尸體進行解剖，從中選出經(jīng)尸體解剖證實為由AD引起猝死的16例。其中男13例，女3例，年齡25～71歲，平均46.1歲。2例外貌特征符合馬凡(Marfan)綜合征，13例有高血壓病史。14例以劇烈疼痛為首發(fā)癥狀，其中胸痛5例，腹痛6例，胸腹痛1例，頭痛1例，左下肢痛1例。

1.2 方法 作為承擔本地區(qū)醫(yī)療糾紛尸檢的機構(gòu)單位，由兩名以上具有尸檢資質(zhì)、經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師、技師共同進行系統(tǒng)尸體解剖，并對胸腔、腹腔、盆腔及大腦各臟器進行病理學檢查。詳細記錄解剖所見，心臟標本及大血管的檢測包括心臟重量、心室肌厚度、各房室瓣的周徑、心包腔及大血管完整性的肉眼觀察。對心臟、大腦及主動脈夾層破裂口處進行重點觀察及仔細取材和拍照。常規(guī)10%中性福爾馬林固定，取材，石蠟包埋切片，常規(guī)HE染色，顯微鏡觀察組織形態(tài)學變化。

2 結(jié)果

根據(jù)Stanford分類，將累及升主動脈的夾層稱為A型，未累及升主動脈的夾層稱為B型。16例死者中A型11例，B型5例，A型較為多見。其中11例(68.75%)伴有主動脈、冠狀動脈粥樣硬化(Ⅰ級～Ⅳ級狹窄)，5例(31.25%)合并高血壓病。1例(6.25%)僅有高血壓病，2例(12.5%)患有Marfan綜合征，2例為不明原因夾層動脈瘤所致。5例伴有全身器官瘀血。16例尸檢死亡原因中，發(fā)現(xiàn)有10例(62.50%)死于動脈瘤破裂導致的心包填塞，6例(37.50%)死于動脈瘤破裂導致的循環(huán)障礙。所有病例鏡下均可見：主動脈中膜分離并呈退行性變，平滑肌細胞排列紊亂、變性甚至消失，并可見血腫及含鐵血黃素，彈力及膠原纖維斷裂，部分區(qū)域呈黏液性變。主動脈內(nèi)膜明顯增厚，部分可見纖維帽，其下可見膽固醇結(jié)晶、鈣化點和泡沫細胞。主動脈外膜有纖維組織增生并伴有玻璃性樣變，外膜破口處有急性炎性反應，見圖1。

3 討論

主動脈夾層是心血管疾病危重急癥，如不及時診治，48 h內(nèi)死亡率可高達50%。美國心臟協(xié)會(AHA)2006年報道本病的年發(fā)病率為25～30/100萬，但臨床上近年來有明顯增加趨勢[1]。美國每年至少新增主動脈夾層2000例，由于擁有先進診斷技術(shù)，目前在西方國家此病幾乎可100%診斷[2]。在國內(nèi)，由于病情發(fā)展十分迅速，同時基層醫(yī)院受設(shè)備條件限制，導致該病早期誤診、漏診率較高。

圖1 主動脈夾層鏡下病理形態(tài)(HE)

A、B.主動脈中膜分離并呈退行性變，平滑肌細胞排列紊亂、變性甚至消失，彈力及膠原纖維斷裂，部分區(qū)域呈黏液性變(×200)；C.主動脈彈力纖維斷裂，可見血腫形成及含鐵血黃素沉積(×100)；D.血腫內(nèi)可見纖維素樣物質(zhì)及中性粒細胞(×200)

主動脈夾層的病因尚不清楚，其病理基礎(chǔ)為主動脈中層的囊性壞死[3]。慢性系統(tǒng)性高血壓與動脈粥樣硬化病變是AD的主要致病因素，另外遺傳性疾病(如Marfan綜合征，Turner綜合征、Ehlers-Danlos綜合征等)、主動脈炎性病變(如梅毒性主動脈炎、巨細胞主動脈炎)、先天性血管畸形(如主動脈瓣二瓣化畸形、主動脈瓣狹窄)和血管損傷等造成AD致猝死亦屢有報道[4]。本組病例6例檢出高血壓病，11例檢出動脈粥樣硬化病變，2例為Marfan綜合征，與本文16例尸體解剖死因分析結(jié)果相符，分析其可能的致病機制為：以高血壓為基礎(chǔ)的血流動力學改變可能誘發(fā)血管壁內(nèi)膠原蛋白、纖維連接蛋白、蛋白多糖合成及彈力蛋白分解增加，使得血管壁細胞外基質(zhì)成分改變。另一方面，在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)等體液調(diào)節(jié)因素的作用下，大動脈血管平滑肌細胞增生移行，使大動脈壁結(jié)構(gòu)重塑及硬度增加。同時，動脈粥樣硬化亦可侵及動脈中層血管，引起主動脈中層平滑肌細胞和彈性纖維變性斷裂、血供減少，使主動脈內(nèi)膜處于易剝離狀態(tài)。

對于有遺傳性疾病基礎(chǔ)的患者，AD發(fā)病可能與遺傳學和分子生物學等因素有關(guān)。近年來，AD相關(guān)基因的研究發(fā)現(xiàn)，AD為多基因疾病，多個致病基因參與了AD形成的病理生理機制，表現(xiàn)為基因表達的上調(diào)或下調(diào)，并與環(huán)境因素相互協(xié)調(diào)，共同促進AD的發(fā)生、發(fā)展。例如基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)和亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase， MTHFR)都在AD的發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用[5]。MMP屬于一類含鋅元素，依賴鈣離子獲得穩(wěn)定性活性的可降解細胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)的分子，MMP可來源于多種組織及細胞，如平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞[6-7]，不僅在正常生理情況下參與組織器官形態(tài)的發(fā)生、炎性調(diào)控、細胞遷移、血管生成等[8]，也參與病理性的重塑過程，在AD的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用[9]。MMP基因的突變使啟動子活力增加1.5倍，轉(zhuǎn)錄活性增加，從而使MMP的表達水平增加[10]，過度破壞彈力纖維和平滑肌細胞從而損傷主動脈中膜。MTHFR基因突變大多發(fā)生在MTHFR與葉酸結(jié)合的部位，突變后MTHFR熱不穩(wěn)定性增加，與葉酸結(jié)合力下降，導致酶活性下降[11-12]。以上相關(guān)基因改變都成了促進AD發(fā)展的分子生物學基礎(chǔ)。

另有研究表明，AD的發(fā)生及發(fā)展與患者局部或全身的炎癥反應有著密不可分的聯(lián)系。淋巴細胞和巨噬細胞在退化的主動脈中層被發(fā)現(xiàn)，這些炎性細胞聚集在主動脈的滋養(yǎng)血管和撕裂的主動脈中層周圍，參與中層平滑肌細胞的凋亡過程，最終導致AD的發(fā)生[13]。在AD的發(fā)展中，C反應蛋白、腦鈉肽和D-二聚體等炎性標記物血漿水平在AD患者中顯著升高。以上標記物的血漿水平與病程的發(fā)展速度有著正相關(guān)關(guān)系，并且在夾層的長期修復中一直保持在較高的水平，提示與AD的不良預后相關(guān)[14]。通過PET/CT等影像學方法可以證實，具有嚴重臨床癥狀及處于病情發(fā)展的AD患者比無癥狀和病情穩(wěn)定的患者可在主動脈壁中觀察到更高的炎性細胞活性[15]。

AD在臨床上常以突發(fā)性撕裂樣胸痛等癥狀為特點[3,16]。本組16例尸檢病例中，8例生前有胸前撕裂樣劇痛，起病突然，發(fā)展迅速。von Kodalitsch等認為，在慢性或亞急性AD患者中，若突然出現(xiàn)心前區(qū)撕裂樣劇痛，是夾層急性破裂的特征[4]。因此，臨床醫(yī)師在診斷疾病時應該注意這一點，對待診斷不明的撕裂樣劇痛患者應首先考慮AD。目前認為，AD的主要臨床表現(xiàn)有：①突發(fā)胸、腹部撕裂樣劇痛，呈搏動樣(與心率一致)，往往難以忍受，用止痛藥效果不佳；②血管迷走神經(jīng)興奮表現(xiàn)，如大汗淋漓、惡心、嘔吐等；③1/3的患者可出現(xiàn)休克的臨床表現(xiàn)，但血壓與休克表現(xiàn)不呈平行關(guān)系，常表現(xiàn)血壓偏高或正常；④兩臂或上、下肢血壓明顯不對稱；⑤腹部可出現(xiàn)血管雜音；⑥X線胸片可見主動脈增厚，CT、MRI顯示真假血管腔。目前認為MRI是診斷AD的金指標[17-19]。

對AD的內(nèi)科治療主要以聯(lián)合應用β受體阻斷劑和血管擴張劑為主，以降低血管阻力、血管壁張力和心室收縮力，控制血壓于100～120 mmHg(13.3～16.0 kPa)、心率60～75/min之間以防止病變的擴展[2]。外科治療則針對不同類型的AD有不同的手術(shù)方法，如Bentall法、Cabrol法、Wheat法及其改良法、Robiscek法、David法、“象鼻”法、主動脈置換及降主動脈成型等[20-28]。綜合各種治療方法，筆者認為一旦確診為AD，應立即服用β受體阻斷劑(如美托洛爾)和血管擴張劑(硝普鈉)，以降低血壓，減慢心率，減緩病情發(fā)展，并爭取手術(shù)介入治療，才能最大限度地保證患者的生命安全，降低病死率。

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Clinicopathological Autopsy Analysis of 16 Sudden Death Cases of Aortic Dissecting Aneurysm

GU Wei1, ZHENG Bo1, WANG Ling-biao1, CAO Hai-cheng1, WANG Yang2, ZHANG Jing2

(1. The Four Clinical Team of the Second Military Medical University, Shanghai 200433， China; 2. Department of Pathology, Changhai Hospital Affiliated to the Second Military Medical University， Shanghai 200433, China)

Objective To investigate the clinicopathological features and nosopoietic causes of sudden death cases of aortic dissecting aneurysm in order to improve the levels of diagnosis and treatment of the ruptured aortic dissecting aneurysm and to reduce the death rate. Methods The 16 sudden death cases of ruptured aortic dissecting aneurysm from 1995 to 2013 underwent postmortem analysis, macroscopical, and histological observation. Results In the 16 cases, 11 atherosclerosis cases were of grade 1-4 stenosis， 5 cases of hypertension and 2 cases of Marfan syndrome. The 10 patients died of pericardial tamponade induced by aneurysm rupture, and 6 patients died of circulatory disorder induced by aneurysm rupture. The detachment and degeneration of aortic tunica media, disorder, degeneration and even disappearance in arrangement of smooth muscle cells, hematoma and hemosiderin, the elastic and collagen fibers rupture, mucoid degeneration in some regions were found under microscope in all cases. Conclusion The pathogenesis of aortic dissection is complicated and closely related to multiple factors such as molecular genetics and inflammation. Early interference and surgical therapy are essential in reducing the mortality rate of aortic dissection patients.

Aneurysm, dissecting； Autopsy； Pathology； Death, sudden

第二軍醫(yī)大學青年啟動基金(2013QN11)；長海醫(yī)院1255基金(CH125530800)

200433 上海，第二軍醫(yī)大學臨床四隊(顧偉、鄭博、王令彪、曹海澄)；200433 上海，第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院病理科(王洋、張晶)

張晶，E-mail：zhangjing@smmu.edu.cn

R543.16；R892.1

A

2095-140X(2015)03-0072-03

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.03.018

2014-09-19 修回時間：2014-12-25)