白金膠囊對CUMS誘導的抑郁癥大鼠模型行為學及腦內單胺類神經遞質的影響

張 榮，董世芬，倪博然，王志清，倪 健，孫建寧

(1．北京中醫藥大學中藥學院，北京 100102;2．北京中醫藥大學基礎醫學院，北京 100029）

白金膠囊對CUMS誘導的抑郁癥大鼠模型行為學及腦內單胺類神經遞質的影響

張 榮1，董世芬1，倪博然2，王志清1，倪 健1，孫建寧1

(1．北京中醫藥大學中藥學院，北京 100102;2．北京中醫藥大學基礎醫學院，北京 100029）

目的觀察白金膠囊對慢性不可預知溫和應激(CUMS）致抑郁癥大鼠模型行為學及腦內單胺類神經遞質的影響。方法采用慢性不可預知溫和應激結合孤養的方法建立抑郁癥大鼠模型，造模7周后，采用白金膠囊(12．6 g/kg、4．2 g/kg、1．4 g/kg）和鹽酸氟西汀(3．5 mg/kg）連續灌胃4周進行治療，給藥期間繼續實施應激方案，共計11周，另設正常對照組，常規飼養。監測糖水偏嗜度、以及動物在曠場中的水平運動、垂直運動等行為學指標;實驗終點，采用高效液相－電化學法測定大鼠腦皮層、海馬部位單胺類神經遞質(5－HT、DA、NE及其代謝產物）的水平。結果 與正常對照組比較，模型大鼠造模7周后，體重、糖水消耗百分比、曠場水平運動和垂直活動明顯降低(P＜0．05，P＜0．01）;與模型組比較，白金膠囊連續給藥4周后，各劑量可顯著增加糖水消耗百分比，曠場水平運動距離和垂直運動次數(P＜0．05，P＜0．01），改善抑郁動物行為學;可升高抑郁模型腦皮層中5－HT、DA以及NE的含量(P＜0．05）。結論白金膠囊可改善CUMS致抑郁癥大鼠模型的行為學異常，作用機制可能與增加腦皮層中單胺類神經遞質含量有關。

白金膠囊;抑郁癥;慢性不可預知溫和應激;神經遞質

隨著現代社會競爭壓力的增加，抑郁癥發病率也呈逐年上升趨勢。世界衛生組織(WHO）報道，2012年全球患有抑郁癥的人數達到3．5億。到2020年，抑郁癥將成為全球導致殘疾的第二大因素［1］，抑郁癥已經成為危害世界公眾健康的高發疾病之一［2］。

單胺類遞質假說是迄今研究最多最深入的抑郁癥發病機制之一，該假說認為腦內5－羥色胺(5－hydroxytryptamine，5－HT）、多巴胺(dopamine，DA）、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE）等神經遞質含量不足或功能低下可導致抑郁［3］。臨床抑郁癥治療多采用三環類(TCAs）、選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs）、5－羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑(SNRIs）等，其抗抑郁機制以5－HT、NE和DA等單胺受體為靶標，副作用較多［4］，如SNRIs類藥物可引發患者頭暈、惡心;四環類更易引發頭痛等缺點［5－6］。因此，研究開發副作用小，療效好的抗抑郁藥具有重要的意義。

白金膠囊是由白芍、合歡花、郁金等四味中藥組成，具有解郁安神的功效，臨床上主要用于治療抑郁癥等疾病［7］。本研究采用慢性不可預知溫和應激(chronic unpredictable mild stress，CUMS）結合孤養的方法建立抑郁癥大鼠模型，給予白金膠囊和選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑鹽酸氟西汀治療，并在治療過程中對大鼠行為學進行動態監測，治療結束后應用高效液相－電化學法分析海馬、腦皮層中神經單胺類物質5－HT、NE、DA及其代謝產物的含量，以期闡明白金膠囊的抗抑郁作用機制。

1 材料和方法

1.1 實驗動物

SPF級SD大鼠，72只，雌雄各半，體重120～150 g，由北京維通利華實驗動物技術有限公司提供【SCXK(京）2012～0001】，實驗動物使用許可證號【SYXK(京）2011～0024】，室溫為(23±2）℃，相對濕度為(65±5）%，實驗前動物適應性飼養1周，自由攝取食水。

1.2 藥品與試劑

受試藥：白金膠囊，黃色粉末，由北京中醫藥大學中藥制劑系提供，臨床人用量為0．6 g/kg，大鼠受試劑量根據臨床人用量分別設為12．6 g/kg，4．2 g/ kg，1．4 g/kg，其中4．2 g/kg為臨床等效劑量;陽性對照藥：鹽酸氟西汀分散片，PATHEON FRANCE有限公司產品，批號4086A，大鼠灌胃給藥劑量為3．5 mg/kg。上述藥物臨用時以水配成所需濃度的混懸液，均灌胃(i．g．）給藥。

5－羥色胺(5－hydroxytryptamine，5－HT），批號# 030M12681V;5－羥吲哚乙酸(5－hydroxy－indole－acetic acid，5－HIAA），批號#BCBL9722V;去甲腎上腺素(norepinephrine，NE），批號 SLBF3808V;多巴胺(dopamine，DA），批號P500090;3，4－二羥苯乙酸(3，4－dihydroxyphenyl－aceticacid， DOPAC）， 批 號1451791V，高香草酸(homovanillic acid，HVA），批號306081;以上試劑為標品，僅供含量測定用;均購自SIGMA公司。甲醇為色譜純 (ThermoFisher Scientific，USA），其他試劑為分析純。

1.3 主要儀器

Alliance 2695高效液相色譜儀，ECD2465電化學檢測器，玻碳工作電極和銀/氯化銀(Ag/AgCl）參比電極，JY88－IIN超聲細胞粉碎機。色譜柱為Atlantisd C18(3 μm，2．1 mm×150 mm）。循環水式多用真空泵，Heraeus Fresco 21高速冷凍離心機，PHS－3B精密PH計，JA1103N分析天平，自制敞箱(80cm×80cm×40cm），小動物行為分析系統(Ethovision XT 9）。

1.4 動物分組及給藥

大鼠置于自然晝夜節律光照條件下，適應性飼養1周，6只/籠。1周后根據體重和曠場實驗結果隨機分為正常對照組和應激模型組，正常對照組大鼠6只/籠，模型組大鼠均單籠飼養。模型組大鼠造模7周后，按體重和曠場實驗結果隨機分為應激模型組，模型+鹽酸氟西汀組，模型+白金膠囊高、中、低劑量組，動物仍保持單籠飼養，正常對照組大鼠飼養方式不變。

造模第8周開始，進行灌胃給藥，正常對照組和應激模型組每日灌胃蒸餾水，模型+鹽酸氟西汀組每日灌胃鹽酸氟西汀3．5 mg/kg，模型+白金膠囊高、中、低劑量組每日灌胃白金膠囊溶液(12．6 g/ kg、4．2 g/kg、1．4 g/kg），給藥體積10 mL/kg，連續給藥4周。

1.5 動物模型的建立

根據 Katz、Willner［8－9］的應激方法稍作改動。應激方法如下：禁食(24 h）、禁水(24 h）、夾尾(1 min）、熱應激(45℃，5 min）、潮濕墊料(24 h）、晝夜顛倒(24 h）、冰水游泳(4℃，5 min）、常溫游泳(23℃，10 min）。除對照組外，應激組大鼠每天被迫接受應激，每日1種應激，連續處理11周。于實驗前隨機抽取每日刺激方式，避免同一種應激方式連續使用。

1.6 行為學檢測

1．6．1 體重測定

分別在大鼠分組前、造模3周、7周以及11周對大鼠進行體重測定。

1．6．2 曠場實驗

將動物置于高40 cm，邊長80 cm，四周及底部均為黑色的封閉方形曠場中心位置，適應5 min后，用攝像系統觀察并記錄動物在曠場內5 min的行為表現，包括水平活動距離，垂直運動次數，其中水平活動距離可以通過行為學分析系統獲得數據。分別于大鼠分組前、造模3周、7周以及11周對大鼠進行水平運動和垂直運動的測定。

1．6．3 糖水消耗實驗

開始造模前1周對大鼠進行1%糖水偏好訓練。于造模開始前進行第1次糖水偏好度測試。糖水偏好訓練和測試均于大鼠禁水22 h后，測定2 h內飲用量(中途1 h時交換瓶子位置）。計算糖水偏嗜度，計算公式如下：

糖水偏嗜度(%）=糖水消耗/總液體消耗×100%。

1.7 腦組織單胺類遞質的檢測

各組大鼠末次給藥30 min后處死，冰上迅速剝離大腦皮層和海馬部位，稱重后加入500 μL 0．1 mol/L HClO4(含0．3 mmol/L Na2EDTA，0．5 mmol無水亞硫酸鈉，4℃預冷），超聲勻漿，10000 r/min高速離心10 min，取上清200 μL，10000 r/min再次離心10 min，取20 μL進樣檢測單胺類神經遞質及其主要代謝產物的濃度，包括 5－HT，5－HIAA，DA，HVA，DOPAC，NE。待測樣品于－80℃保存。

1.8統計學處理

所有結果用以均數±標準差(x－±s）表示。統計分析軟件為 SPSS 17．0，采用單因素方差分析(one－way ANOVA）統計，用LSD檢驗比較兩組間的差異。

2 結果

2.1 CUMS實施0周、3周以及7周的行為學研究結果

2．1．1 CUMS實施0周、3周以及7周大鼠體重變化結果

與正常對照組相比，實驗第3周，模型組大鼠體重無顯著差異;實驗第7周時，模型大鼠的體重顯著降低(P＜0．01），結果見表1。

2．1．2 CUMS實施0周、3周以及7周大鼠糖水偏嗜度變化結果

與正常對照組相比，實驗第3周模型組大鼠糖水偏嗜度無顯著差異，造模7周時，模型組大鼠糖水偏嗜度明顯降低(P＜0．01），提示CUMS實施7周后已引起動物快感缺失的癥狀，結果見表2。

表1 CUMS實施0周、3周以及7周大鼠體重變化結果Tab．1 The body weight changes of rats with CUMS induction at the week 0，3，7

2．1．3 CUMS實施0周、3周以及7周大鼠曠場水平運動和垂直運動變化結果

與正常對照組相比，實驗第7周時，模型組大鼠水平運動和垂直運動顯著降低(P＜0．01），提示CUMS復制抑郁大鼠模型成功，已引起動物的抑郁癥狀如自主活動減少、對外界新鮮環境探知欲望降低等，結果見表3。

2.2 白金膠囊干預對CUMS致抑郁癥大鼠模型行為學的影響

2．2．1 白金膠囊干預對CUMS致抑郁癥大鼠模型體重、糖水偏嗜度的影響

研究報道，慢性應激造模成功后，即使3周不進行應激刺激，動物仍保持行為學異常［10］。為避免動物在治療期間自行恢復，對模型動物進行為期4周的治療過程中，除正常對照組外，其余各組仍然進行應激刺激。結果顯示，與正常對照組相比，造模11周后，模型組大鼠的體重、糖水百分比持續降低(P＜0．05，P＜0．01）;與模型組相比，白金膠囊給藥4周后，12．6 g/kg、4．2 g/kg以及1．4 g/kg組可顯著升高抑郁模型大鼠糖水偏嗜度(P＜0．05，P＜0．01），但對大鼠體重無顯著影響，結果見表4。

2．2．2 白金膠囊干預對CUMS致抑郁癥大鼠模型曠場水平運動和垂直運動的影響

結果顯示，與正常對照組相比，造模11周后，模型組大鼠水平運動距離、垂直運動次數仍表現為降低(P＜0．01），提示該模型持續保持抑郁狀態［8］。與模型組相比，白金膠囊給藥4周后，12．6 g/kg、4．2 g/kg以及1．4 g/kg組可改善抑郁模型大鼠水平運動距離縮短、垂直運動次數減少行為學指標，有顯著性差異(P＜0．01），提示白金膠囊具有抗抑郁作用，結果見表5。

表2 CUMS實施0周、3周以及7周大鼠糖水偏嗜度變化結果Tab．2 The sucrose percentage changes of rats with CUMS induction at the week 0，3，7

表3 CUMS實施0周、3周以及7周大鼠曠場水平運動和垂直運動變化結果Tab．3 The changes of horizontal motion and vertical motion of rats with CUMS induction at the week 0，3，7

表4 白金膠囊干預對CUMS致抑郁癥大鼠模型體重、糖水偏嗜度的影響Tab．4 The effects of baijin capsule on weight，sucrose percentage indepression rat model induced by CUMS

表5 白金膠囊干預對CUMS致抑郁癥大鼠模型曠場水平運動和垂直運動的影響Tab．5 The effects of Baijin capsule on horizontal motion，vertical movement in depression rat model induced by CUMS

2.3 白金膠囊干預對CUMS致抑郁癥大鼠模型腦內單胺類神經遞質的影響

2．3．1 白金膠囊干預對CUMS致抑郁癥大鼠模型腦皮層單胺類神經遞質的影響

與正常對照組相比，模型組大鼠腦皮層5－HT、 DA、NE的含量明顯降低(P＜0．05）;與模型組相比，白金膠囊4．2 g/kg劑量組可顯著升高抑郁大鼠腦皮層中5－HT、DA以及NE的含量(P＜0．05，P＜0．01），1．4 g/kg劑量組可顯著升高抑郁大鼠腦皮層中5－HT和DA的含量(P＜0．05），結果見表6。

表6 白金膠囊干預對CUMS致抑郁癥大鼠模型腦皮層單胺類神經遞質的影響Tab．6 The effects of baijin capsule on monoamine neurotransmitters concentration in cerebral cortex in depression rat model induced by CUMS

2．3．2 白金膠囊干預對CUMS致抑郁癥大鼠模型海馬單胺類神經遞質的影響

與正常對照組相比，模型組大鼠海馬中5－HT和5－HIAA的含量明顯降低(P＜0．05，P＜0．01）;與模型組相比，白金膠囊4．2 g/kg劑量組可升高抑郁大鼠海馬中5－HIAA的含量(P＜0．05），結果見表7。

表7 白金膠囊干預對CUMS致抑郁癥大鼠模型海馬單胺類神經遞質的影響Tab．7 The effects of baijin Capsule on monoamine neurotransmitters concentration in hippocampus in depression rat model induced by CUMS+

3 討論

抑郁癥是一種以心境低落、興趣缺失為主要特征的情感障礙疾病，具有患病率高、復發率高、致殘率高和致死率高等特點，被稱為“第一心理殺手”。因此，國內外學者們對抑郁癥的研究越來越受到重視，準確可靠的疾病動物模型對藥物的治療效果的評價有重要的意義，而且有益于揭示抑郁癥的發病機制。

CUMS模型是由Willner提出，模型中應激源不可預知性和多樣性是造模成功的關鍵，并且應激因子強度較低，與實際生活中長期遭受低水平應激導致的抑郁癥病理生理機制相似。此外，此模型具有較高的有效性，可持續時間較長，并且抗抑郁藥物在該模型的治療時程與臨床抑郁患者的治療時程相似(通常為2～5周）［11］。因此該模型被廣泛用于抑郁癥病理機制以及抗抑郁藥物的研究。

大鼠對糖水消耗量反映了對獎賞系統的反應性，本實驗造模7周后，模型大鼠糖水偏嗜度明顯降低，表現出了臨床抑郁癥患者的核心癥狀—快感缺失［12－14］。曠場實驗常用來評價應激的有效性，其中水平運動反映了模型的自主活動性，垂直運動反映了模型對外界新鮮環境的探知欲望，實驗結果顯示，造模7周后，與正常對照組比較，模型大鼠水平運動距離以及垂直運動次數顯著降低，表明抑郁動物模型自主活動減少，探知欲望降低，說明慢性不可預知應激模型可成功復制抑郁癥。研究表明大多數抗抑郁藥物可逆轉上述行為學，而無抗抑郁作用的藥物對該行為學無效［8］，模型大鼠經過4周治療顯示，白金膠囊可逆轉上述模型大鼠行為學改變，提示白金膠囊具有抗抑郁作用。

海馬和皮層是調節情緒的重要腦區，也是參與下丘腦－垂體－腎上腺(HPA）軸監管系統和應激反射的大腦結構［15］。應激導致抑郁大鼠皮層和海馬5－HT、DA等多種神經遞質以及受體失調［16］，還能引起結構和功能的改變。研究表明，慢性應激可導致大鼠海馬錐體細胞樹突總長度縮短和樹突分支減少，伴隨著突觸神經元可塑性損傷和認知功能障礙;而前額皮質突觸形態改變比海馬更明顯，顯然，慢性應激也會引起前額皮質錐體細胞樹突縮短，前額皮質突觸蛋白基因上調［17］。抑郁癥患者海馬體積縮小、神經元損傷，皮層厚度、灰質密度減少。總之，應激引起海馬和皮質結構與功能變化是抑郁癥發生的重要因素。

5－HT是腦內重要的單胺類神經遞質，主要參與5－HT主要參與情緒、體溫、攝食、認知、睡眠等功能的調控作用［18－20］。5－HT耗竭能使抑郁病情加劇，且5－HT含量降低程度與病情的嚴重程度成正比。大量臨床研究發現，抑郁患者腦內以及慢性應激動物模型海馬、前額葉皮質中腺苷酸環化酶(AC）活性降低，cAMP和PKA水平降低，從而導致cAMP信號通路下調;大多數一線抗抑郁藥物如氟西汀、帕羅西汀等通過作用于5－HT1A受體，減少突觸前膜5－HT的釋放，增加突觸后膜5－HT受體敏感性，升高突觸間隙5－HT水平，上調cAMP信號通路，達到抗抑郁作用，由于突觸前膜5－HT1A自受體對5－HT系統負反饋調節，從而造成起效時間延遲［21］，致使在2～4周后才發揮抗抑郁作用，這不僅導致抑郁病情不能得到及時的改善，長期服用這些西藥還會產生嚴重的副作用，甚至增加患者自殺的幾率［22］。DA既是兒茶酚胺類遞質，又是獎賞系統中最關鍵的遞質，主要參與情感、運動、攝食和體重多個環節的調控［23］。有研究表明，應激可導致動物伏隔核、海馬以及前額葉DA、DOPAC、HVA含量下降以及多巴胺D2受體、多巴胺D3受體表達下調;還能增加動物對精神類藥物的依賴性。中藥作用靶點多，不僅可以增加5－HT、DA系統功能達到抗抑郁作用，還能通過調控HPA軸、腦源性神經生長因子進行抗抑郁，副作用小，成為研究的重點。

本研究中，遭受應激的大鼠腦皮層中5－HT、DA、NE以及海馬組織中5－HT、5－HIAA的含量顯著降低，而經過4周治療后，白金膠囊可顯著升高大鼠皮層中5－HT、DA以及NE的含量。研究表明，5－HT可影響DA神經元的活性，增加DA的含量，并且DA以及受體分布密集的腦區也發現有大量5－HT受體存在［24］，因此推測白金膠囊抗抑郁作用機制可能與影響中樞5－HT能神經系統作用，增加皮層單胺類神經遞質5－HT、DA以及NE的含量有關。

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The pharmacodynamic research of baijin capsule on depression in chronic unpredictable mild stress rats

ZHANG Rong1，DONG Shi－fen1，NI Bo－ran2，WANG Zhi－qing1，NI Jian1，SUN Jian－ning1
(1．School of Chinese MateriaMedica，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100102，China; 2．School of Basic Medical Sciences，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Objective To evaluate the effects of baijin capsule on behavioral changes and monoamine neurotransmitters concentration in chronic unpredictable mild stress(CUMS）depression rat model．Methods The depression rat model was induced by11－week chronic unpredictable mild stress combining with solitary．After the model were established，rats were given the decoction of baijin capsule(12．6 g/kg，4．2 g/kg，1．4 g/kg）or fluoxetine hydrochloride(3．5 mg/kg）by intragastricfor 4 weeks．During the experiment period，sucrose consumption and open－field experiment were conducted to monitor the behavior of rats，such as sucrose consumption percentage，horizontal motion，and vertical motion．At the end of the experiment，the levels of the monoamine neurotransmitters in the cerebral cortex and hippocampus were analyzed by method of high performance liquid chromatography－electrochemistry．Results Comparedwith the normal group，the weight，horizontal displacement distance，vertical movement times，and sucrose consumption percentage of rats in model group decreased significantly after stimulated with CUMS and solitary for 7 weeks(P＜0．05，P＜0．01）．Compared with model group，consecutively administrated for 4 weeks，horizontal displacement distance，vertical movement times，and the percentage in sugar water consumption significantly increased with the treatment of baijin capsule (P＜0．05，P＜0．01）．Meanwhile，the content of norepinephrine(NE），dopamine(DA），and 5－hydroxytryptamine(5－HT）in the cortex were significantly increased in rats of the baijin capsule(P＜0．05）．Conclusions The results indicated that baijin capsule improved the behavioral disturbances in depression rat model，which were related to enhancement of the concentration of monoamine neurotransmitters in the cortex．

Baijin capsule;Depression;Chronic unpredictable mild stress;Neurotransmitter

R－332

A

1671－7856(2015）07－0046－07

10．3969．j．issn．1671．7856．2015．007．010

國家自然科學基金面上項目(81173563）;國家“重大新藥創制”科技重大專項(2012ZX09103201－026）;北京中醫藥大學在讀研究生資助項目(2015－JYB－XS084）。

張榮(1990－），女，碩士生，研究方向：中藥神經精神藥理研究。

孫建寧(1952－），女，教授，博士生導師，研究方向：中藥防治重大疾病創新藥物研究，E－mail：jn_sun@sina．com。

2015－07－02