中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白在妊娠糖尿病婦女體內的變化及意義*

何小潔 陳順娣 柯曉燕 蘇錦茜

妊娠糖尿病（Gestational diabetes mellitus，GDM）指患者在妊娠前無糖尿病或糖耐量異常，妊娠期間發生或首次被發現存在的任何程度的糖代謝異常。其確切發病機制尚未清楚，目前認為主要參與因素有遺傳、胰島素抵抗和分泌缺陷、慢性炎性反應等。據報道，該病與孕婦日后出現糖耐量異常、2型糖尿病等具有極強的相關性。此類孕婦在產后6~12周，將有43.1%轉歸為糖耐量異常，在產后5~16年，將有約17%~63%的孕婦發展為2型糖尿病患者[1-3]。國外更有資料證實，華人或中國婦女妊娠糖尿病的發生率顯著高于白人或黑人，是其他種族的3~7倍[4-5]。因此，我國妊娠糖尿病的防控形勢嚴峻。

超敏C反應蛋白（hypersensitive C reactive protein，hsCRP）是一種經典的急性時相蛋白，由肝臟合成，在炎癥等刺激開始數小時內即有明顯升高，且不受放療、化療、皮質激素治療等影響，目前廣泛用于預測全身性的炎癥、組織損傷、心腦血管疾病等。近年來，有研究發現，妊娠糖尿病患者體內較正常妊娠者而言存在著更為嚴重的胰島素抵抗和低度炎癥反應，血清hsCRP可作為妊娠糖尿病的預測因子，可通過監測其水平變化在早期發現妊娠糖尿病[6]。中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）屬載脂蛋白家族成員，在人體內分布廣泛，除與基質金屬蛋白酶9共價結合表達于中性粒細胞的過氧化物酶陰性顆粒外，還低水平表達于人體絕大多數正常組織如腎臟、支氣管、胃、小腸、胰腺、前列腺及胸腺等處[7]。研究認為NGAL是一種炎性蛋白，當炎癥發生時，其在組織內的濃度將顯著上升，可用于評價炎癥導致的內皮損傷嚴重程度[8]。研究還認為NGAL是一種新型的脂肪細胞因子，可促進多種細胞生長和分化，并調節組織內的蛋白水解和膠原降解[9]。此外，研究還證實NGAL具有調節胰島素敏感性的作用，在2型糖尿病的進展過程中扮演重要角色[10]。本項目通過檢測并比較妊娠糖尿病及健康孕婦體內NGAL蛋白的水平，并了解其與血糖、炎癥因子等的相關性，為進一步闡明妊娠糖尿病的可能機制打下基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取在本院內分泌科及產科門診進行常規體檢的妊娠中晚期婦女（孕24~28周），共60例。根據口服葡萄糖糖耐量試驗（Oral Glucose Tolerance Test，OGTT）結果，參照美國ADA協會2011年版妊娠糖尿病診斷標準[11]，將受試孕婦分為妊娠糖尿病組（GDM組，30例）和正常孕婦組（NGT組，30例）。

1.2 排除標準 有糖尿病家族史者，1型糖尿病或2型糖尿病合并妊娠者；孕前合并有糖耐量異常、高血壓、甲狀腺機能亢進癥、多囊卵巢綜合征等疾病者；受試期間有外傷、感染或孕期合并心、肝、腎等重要臟器疾病者；孕期合并有嚴重影響消化、吸收的胃腸道病變者；曾服用影響糖代謝或胰島素代謝的藥物。

1.3 方法 （1）一般指標的檢測：受試者脫鞋帽、穿單衣，測量受試時的身高、體重，記錄年齡、家族史、生活及飲食習慣，詢問并記錄孕前1周時的體重，計算體重指數。體重指數（Body Mass Index，BMI）=體重（kg）/身高2（m2）。血壓測量采取安靜狀態下水銀血壓計測右肱動脈法，測2次取平均值。（2）生化指標測定：受試者隔夜禁食8~10 h后行OGTT，留取空腹、30 min、1 h和2 h靜脈血，利用葡萄糖氧化酶法檢測各點血糖，酶聯免疫吸附法測定血NGAL蛋白，免疫散射比濁法測定hsCRP。全自動生化分析儀測定TG、CHOL。NGAL檢測試劑盒由上海廣銳生物科技有限公司提供；血糖及hsCRP檢測試劑盒由上海羅氏公司提供。所有受試者抽血前兩周不得接受藥物治療，所有標本均同批測定，批內變異<6%。

1.4 統計學處理 使用SPSS 13.0統計軟件進行分析，計量資料采用（s）表示，比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義，相關分析使用Pearson相關。

2 結果

2.1 兩組的一般情況比較 兩組受試者的年齡、孕前體重指數、收縮壓、舒張壓等比較差異均無統計學意義（P>0.05）；妊娠糖尿病組孕期體重指數、血膽固醇、血甘油三酯均高于對照組，兩組比較差異均有統計學意義（P<0.05），提示妊娠糖尿病婦女較易合并肥胖、血脂異常等代謝紊亂，見表1。

表1 兩組的一般情況比較（s）

表1 兩組的一般情況比較（s）

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2.2 兩組的FBG、NGAL水平及hsCRP比較 妊娠糖尿病組空腹血糖、血NGAL、血hsCRP均高于正常孕婦組，兩組比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組的FBG、NGAL水平及hsCRP比較（s）

表2 兩組的FBG、NGAL水平及hsCRP比較（s）

*與正常孕婦組比較，P<0.05

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2.3 相關性分析 兩組受試者的血NGAL均與hsCRP密切相關（r=0.56，P<0.05），NGAL與空腹血糖間無相關性（P>0.05）。

3 討論

目前關于妊娠糖尿病的發病機制尚未完全清楚，許多學者認為胰島素抵抗是其重要病理生理基礎。在妊娠過程中，隨著孕期的延長，全身各胰島素靶組織、靶器官對胰島素敏感性下降，多種胰島素拮抗激素如雌孕激素、胎盤泌乳素等分泌增多，導致胰島素介導的葡萄糖利用下降，當胰島素分泌不能代償胰島素抵抗時，則可能導致出現妊娠糖尿病[12]。但是，越來越多的研究發現，除胰島素抵抗外，慢性炎癥也被認為是妊娠糖尿病的一項重要致病因素。這些研究發現，妊娠糖尿病患者血白細胞計數顯著升高、C反應蛋白計數顯著升高，慢性炎癥相關因子甘露糖結合凝集素（MBL）基因的多態性與妊娠糖尿病表型密切相關等[13-17]。此外，尚有大量研究發現，多種脂肪細胞因子如瘦素、腫瘤壞死因子α、脂聯素及抵抗素等均可影響能量的攝入、儲存及代謝，干擾胰島素的生理作用，參與胰島素抵抗，從而最終參與妊娠糖尿病的發生和發展過程[18-25]。

中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白是一種分泌性糖蛋白，在人體多種生理病理過程中發揮著不可忽視的作用，可參與鐵轉運、抗菌、腫瘤浸潤轉移等過程。研究還發現NGAL是一種類似于超敏C反應蛋白的新型急性時相蛋白，在機體發生的感染或其他各種應激刺激反應過程中發揮重要作用[26]。另外，尚有研究認為，NGAL是一種新型的脂肪細胞因子，參與胰島素抵抗、細胞的生長分化調節及組織內蛋白水解、膠原降解過程[9]。而近年來，NGAL與胰島素抵抗的關系則備受關注，被認為與血糖、血胰島素分泌、肥胖、胰島素抵抗等呈正相關，有可能參與2型糖尿病、糖尿病腎病等疾病的發生發展[10，26-29]。

本研究設計中，兩組的孕前體重指數、病史、血壓等指標比較差異均無統計學意義（P>0.05），提示資料具有可比性。在妊娠糖尿病組中，患者孕期的體重指數、空腹血糖、血膽固醇及血甘油三酯等一般指標均高于健康對照組，提示此類患者容易出現代謝紊亂及胰島素抵抗狀態。妊娠糖尿病患者血清hsCRP水平高于健康對照組，與其他研究結果一致，支持該類患者體內存在炎癥狀態的結論；妊娠糖尿病患者血清NGAL蛋白水平明顯高于健康對照組，并與hsCRP呈正相關，提示NGAL的變化步調與經典的炎性標志物hsCRP一致，均在妊娠糖尿病婦女體內出現比較敏感的血清變化。NGAL的這一改變有可能與其作為炎癥標志物、脂肪細胞因子的功能相關，也提示其有可能可作為炎癥及胰島素抵抗的一種標志物，在妊娠糖尿病的發生發展及早期診斷中發揮作用，值得更進一步去探尋。

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