活血化瘀中藥制劑治療脊髓型頸椎病有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

閆 乾，陳 鋒，黃有榮，韋 堅(jiān)，孫海林，閆素敏，白金陽(yáng)，劉 陽(yáng)

1廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧530001；2廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院

活血化瘀中藥制劑治療脊髓型頸椎病有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

閆 乾1，陳 鋒2△，黃有榮2，韋 堅(jiān)2，孫海林1，閆素敏1，白金陽(yáng)1，劉 陽(yáng)1

1廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧530001；2廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)活血化瘀中藥制劑治療脊髓型頸椎病的有效性和安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase英文數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，并手工檢索，收集活血化瘀中藥制劑治療脊髓型頸椎病的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。采用Cochrane Handbook 5.1.0推薦標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)和GRADE prof i ler進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)估，使用Rev Man5.0進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入文獻(xiàn)14篇，1 140例患者。Meta分析結(jié)果顯示：活血化瘀中藥制劑組治愈率[OR＝4.65，95%CI（2.65，7.49）]，總有效率[OR＝3.94，95%CI（2.42，6.41）]均優(yōu)于西藥組；活血化瘀中藥制劑聯(lián)合手術(shù)組治愈率[OR＝1.67，95%CI（0.97，2.88）]同手術(shù)組相當(dāng)，總有效率[OR＝3.06，95%CI（1.06，8.84）]優(yōu)于手術(shù)組；活血化瘀中藥制劑結(jié)合非藥物療法治愈率[OR＝1.55，95%CI（0.93，2.53）]同非藥物療法組相當(dāng)，總有效率[OR＝2.91，95%CI（1.54，5.47）]優(yōu)于非藥物療法組；治療結(jié)束后活血化瘀中藥制劑脊髓功能狀態(tài)評(píng)分（40分）[MD＝3.15，95%CI（2.11，4.18）]、(JOA)脊髓型頸椎病功能評(píng)分[MD＝1.51，95%CI（1.13，1.89）]均優(yōu)于對(duì)照組；活血化瘀中藥制劑組不良反應(yīng)發(fā)生率低于西藥組。GRADE證據(jù)質(zhì)量等級(jí)為低級(jí)。結(jié)論：現(xiàn)有臨床證據(jù)表明，活血化瘀中藥制劑治療脊髓型頸椎病有效，不良事件發(fā)生率低于西藥。由于納入研究質(zhì)量總體不高，上述結(jié)論尚需嚴(yán)格設(shè)計(jì)的高質(zhì)量大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

脊髓型頸椎?。换钛鲋兴幹苿籑eta分析；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

脊髓型頸椎病(Cervical Spondylotic Myelopathy，CSM)是由于椎間盤及頸椎小關(guān)節(jié)退行性病變導(dǎo)致頸段脊髓慢性進(jìn)行性壓迫的一種常見(jiàn)疾?。?］。CSM的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，病理研究顯示脊髓缺血是導(dǎo)致脊髓壞死和灰質(zhì)空化的主要原因［2］，由于脊髓及其血管的慢性壓迫，最終導(dǎo)致脊髓慢性損害及神經(jīng)組織病理改變而產(chǎn)生相應(yīng)癥狀［3］。臨床表現(xiàn)主要為：進(jìn)行性四肢麻木無(wú)力、僵硬、活動(dòng)不靈活，行走踩棉花感，胸腹部束帶感，甚至二便困難或失禁，四肢痙攣性癱瘓等［4］。CSM患者人數(shù)逐年增多，有年輕化趨勢(shì)，國(guó)外統(tǒng)計(jì)CSM占脊髓癥狀相關(guān)疾病的23.6%，因CSM住院率為4.04每100 000人/年［5-7］。CSM是55歲以上成年人脊髓病變的最常見(jiàn)原因，患者生存質(zhì)量降低甚至致殘或死亡［8］。CSM屬于中醫(yī)“痹證”“痿癥”“項(xiàng)強(qiáng)”“血痹”“骨痹”等范疇［9］。中醫(yī)治療有中藥、針灸、推拿和正骨手法等，西醫(yī)治療主要以手術(shù)為主，CSM癥狀嚴(yán)重，致殘率高，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，術(shù)后可能繼發(fā)殘疾，中醫(yī)藥治療CSM有很大優(yōu)勢(shì)［10］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明活血化瘀類中藥有保護(hù)受損脊髓神經(jīng)、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)、改善體感誘發(fā)電位、增加脊髓傷區(qū)血流量等作用［11-13］。近年來(lái)活血化瘀中藥制劑治療脊髓型頸椎病的報(bào)道逐漸增多，但臨床報(bào)道有效性程度不一，目前尚缺乏對(duì)活血化瘀中藥制劑治療脊髓型頸椎病的相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究擬通過(guò)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)一步探討活血化瘀中藥制劑治療脊髓型頸椎病的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)或提及“隨機(jī)”“隨機(jī)分組”“隨機(jī)對(duì)照”等字樣的文獻(xiàn)，不論是否采用盲法，語(yǔ)種不限。

1.2 納入患者類型 有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，均已確診為脊髓型頸椎病患者，療程不限，患者年齡、性別、民族不限。

1.3 干預(yù)措施 治療組干預(yù)措施為活血化瘀中藥制劑或配合其他藥物(治療組和對(duì)照組的其他藥物在同一研究中必須相同，且不含活血化瘀藥)、非藥物療法(針灸推拿、正骨手法、牽引療法)或手術(shù)治療。對(duì)照組治療措施為西藥治療或安慰劑作對(duì)照。活血化瘀中藥制劑的界定：以活血化瘀為主要治法之一且處方含有活血化瘀中藥?；钛鲋兴幹苿┙o藥途徑為口服、靜脈滴注、外用。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：總有效率、治愈率、及綜合評(píng)分。綜合評(píng)分包括：1)第二屆頸椎病專題座談會(huì)擬定CSM脊髓功能狀態(tài)積評(píng)分(40分制)［14］，改善率=(S治療后-S治療前)/(40分-S治療前)×100%。治愈：積分值改善率≥67%，脊髓受壓改善或未加重，頸、肢體功能基本恢復(fù)正常，能參加正常勞動(dòng)和工作。好轉(zhuǎn)：積分值改善率＜67%，≥33%。脊髓受壓改善或未加重，原有各種癥狀減輕，頸、肩背疼痛減輕，頸、肢體功能改善。未愈：積分值改善率＜33%，脊髓受壓加重，頸、肩背疼痛，頸、肢體功能沒(méi)有改善。2)“日本骨科學(xué)會(huì)(JOA)脊髓型頸椎病功能評(píng)分”(17分制)［15］，改善率(R)：R=(S治療后-S治療前)/(17-S治療前)×100%。其中R≥75%為優(yōu)，75%＞R≥50%為良，50%＞R≥25%為一般，R≤24%為差。安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：不良反應(yīng)事件發(fā)生率。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除：1)動(dòng)物試驗(yàn)；2)對(duì)照組使用活血化瘀中藥制劑的臨床對(duì)照試驗(yàn)；3)活血化瘀中藥制劑穴位注射的試驗(yàn)。

1.6 文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索PubMed(1990-2014年2月)、EMbase(1980-2014年2月)和Cochrane Library檢索詞："Cervical Spondylotic Myelopathy"，"Cervical stenosis"，"Cervical ossif ication of posterior longitudinal l igament"，"Chinese medicine"，"CSM"，"Activating blood circulation"及中國(guó)知網(wǎng)CNKI(1980—2014年2月)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(1998—2014年2月)、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)(1989—2014年2月)手工檢索相關(guān)期刊。檢索詞：“中藥”“草藥”“活血化瘀”“脊髓型頸椎病”“頸椎管狹窄”“頸后縱韌帶鈣化”“CSM”檢索并篩選中、英文目標(biāo)文獻(xiàn)。

1.7 文獻(xiàn)篩選策略 將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X7建立納入文獻(xiàn)管理數(shù)據(jù)庫(kù)，刪除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)(包括研究類型、干預(yù)措施、疾病類型)的文獻(xiàn)，閱讀剩余納入文獻(xiàn)全文，依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選后確定最終納入研究的文獻(xiàn)。不同語(yǔ)種的相同文獻(xiàn)納入英文文獻(xiàn)，相同內(nèi)容的發(fā)表文獻(xiàn)及學(xué)位論文納入已發(fā)表文獻(xiàn)，相同內(nèi)容的發(fā)表文獻(xiàn)及會(huì)議論文納入已發(fā)表文獻(xiàn)。

1.8 資料提取 建立《活血化瘀中藥制劑治療脊髓型頸椎病系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)提取表》提取資料。包括7方面內(nèi)容：1)基本信息：第一作者、發(fā)表時(shí)間；2)患者信息：年齡、性別、納入例數(shù)、原發(fā)疾病、病程等；3)方法學(xué)特征：研究設(shè)計(jì)類型、是否盲法等；4)干預(yù)措施：治療方法、療程等；5)結(jié)局治標(biāo)：有效性指標(biāo)包含治愈、總有效率、無(wú)效，綜合評(píng)價(jià)等；6)安全性：不良反應(yīng)、副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)例數(shù)等；7)報(bào)道完整性：隨訪、退出、脫落等數(shù)據(jù)。如果文獻(xiàn)出現(xiàn)方法學(xué)細(xì)節(jié)表述不明確及有關(guān)數(shù)據(jù)缺失的情況，通過(guò)電話或電子郵件咨詢作者以獲得確切信息。

1.9 質(zhì)量評(píng)價(jià)依據(jù)Cochrane reviews handbook 5.1.0推薦文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究的方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，判斷文獻(xiàn)是否存在偏倚，并運(yùn)用GRADE prof i ler軟件評(píng)價(jià)文獻(xiàn)證據(jù)質(zhì)量。

1.9.1 Cochrane文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)：1)隨機(jī)分配方法是否正確；2)分配隱藏及隱藏方案是否充分；3)是否采用盲法；4)結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整，如果有退出、失訪或脫落，是否對(duì)其進(jìn)行意向性分析；5)有無(wú)選擇性報(bào)告研究結(jié)果；6)是否存在其他偏倚來(lái)源。根據(jù)上述6條標(biāo)準(zhǔn)對(duì)每一項(xiàng)研究，做出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷。

1.9.2 GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)：1)降低證據(jù)質(zhì)量因素：⑴設(shè)計(jì)缺陷：評(píng)估其對(duì)證據(jù)質(zhì)量的影響,分為嚴(yán)重、非常嚴(yán)重；⑵結(jié)果的一致性：如有合并結(jié)果,根據(jù)各試驗(yàn)結(jié)果是否一致及差異大小評(píng)估，差異越大，則對(duì)證據(jù)質(zhì)量影響越大；⑶間接證據(jù)；⑷結(jié)果的準(zhǔn)確性；⑸發(fā)表偏倚。2)增加證據(jù)質(zhì)量因素：⑴大效應(yīng)量，如OR(RR)值＞2或＜0.5時(shí)為證據(jù)強(qiáng)度較高，OR(RR)值＞5或＜0.2時(shí)則為高強(qiáng)度證據(jù)；⑵混雜因素對(duì)效應(yīng)量的影響：不能改變則為高強(qiáng)度證據(jù)；⑶任何因素不能改變量-效關(guān)系則為高強(qiáng)度證據(jù)。

文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩位評(píng)估者獨(dú)立平行進(jìn)行，不一致的地方由雙方共同協(xié)商取得一致意見(jiàn)，無(wú)法取得一致時(shí)由第三位評(píng)價(jià)者仲裁。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)表示，計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)表示，并報(bào)告95%CI。各研究間異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，各研究之間無(wú)異質(zhì)性(P＞0.10，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型；反之，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并分析其異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，數(shù)據(jù)無(wú)法合并分析時(shí)采用描述性分析。用敏感性分析來(lái)判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索文獻(xiàn)251篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)137篇，依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后最終納入文獻(xiàn)14篇。納入文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)，研究地點(diǎn)全部在中國(guó)，納入試驗(yàn)總病例數(shù)1 140例，治療組568例，對(duì)照組572例，研究文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間2005—2013年。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征

2.2.1 研究類型 納入研究的14篇文獻(xiàn)［4，16-28］均采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，有3篇為qRCT(2篇按照就診時(shí)間順序隨機(jī)分組，1篇按就診地點(diǎn)隨機(jī)分組)，11篇為RCT(2篇采用隨機(jī)數(shù)字表法，另外9篇有“隨機(jī)”字樣)。

2.2.2 研究對(duì)象特征 納入文獻(xiàn)的研究對(duì)象均為門診或住院病例，各試驗(yàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本特征

2.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 有9個(gè)試驗(yàn)［16，18，21-22，24-28］采用《全國(guó)第二屆頸椎病專題座談會(huì)紀(jì)要》為脊髓型頸椎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，4個(gè)實(shí)驗(yàn)［16，18，24，26］結(jié)合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行診斷；有2個(gè)試驗(yàn)［4，19］采用《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，其中1個(gè)試驗(yàn)［4］結(jié)合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)進(jìn)行診斷；另有3個(gè)試驗(yàn)［17，20，23］未描述診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.4 干預(yù)措施 治療組中有6個(gè)試驗(yàn)［16-18，23，25，27］只以活血化瘀中藥制劑為治療措施，其中1個(gè)試驗(yàn)［24］中藥內(nèi)服的同時(shí)結(jié)合藥渣熱敷；有3個(gè)試驗(yàn)［17，20，21］以活血化瘀中藥制劑結(jié)合手術(shù)為治療措施，其中1個(gè)試驗(yàn)［20］結(jié)合了膠原酶為治療措施；有4個(gè)試驗(yàn)［16，22，26，28］以活血化瘀中藥制劑結(jié)合非藥物療法(正骨手法或推拿手法或牽引)為治療措施。對(duì)照組中有6個(gè)試驗(yàn)［4，16，18，24-26］以彌可保為對(duì)照，其中有2個(gè)試驗(yàn)［18，24］結(jié)合莫可比、有1試驗(yàn)［25］個(gè)結(jié)合塞來(lái)昔布為對(duì)照；有3個(gè)試驗(yàn)［17，19，21］以手術(shù)為治療措施，其中1個(gè)試驗(yàn)結(jié)合膠原酶治療；有4個(gè)試驗(yàn)［19，22，26，28］以非藥物療法(正骨手法或推拿手法或牽引)為對(duì)照，其中1個(gè)試驗(yàn)［28］結(jié)合了中藥熱敷或外洗治療為對(duì)照。

2.2.5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 有6個(gè)試驗(yàn)［4，14，16，21-22，25］采用“中國(guó)第二屆頸推病專題座談會(huì)擬定采用脊髓功能狀態(tài)評(píng)定法40分法評(píng)分”，有3個(gè)試驗(yàn)［4，21，23］報(bào)道了具體評(píng)分，其中有2個(gè)試驗(yàn)［4，24］結(jié)合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，有1個(gè)試驗(yàn)［24］還參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》評(píng)價(jià)療效；有5個(gè)試驗(yàn)［17-18，20，26-27］采用“日本骨科學(xué)會(huì)(JOA)脊髓型頸椎病功能評(píng)分”，其中2個(gè)試驗(yàn)［18，26］參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》1個(gè)試驗(yàn)［24］參考Brantigan腰椎椎間植骨融合標(biāo)準(zhǔn)，1個(gè)試驗(yàn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，1個(gè)試驗(yàn)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》；有1個(gè)試驗(yàn)［23］采用了“《脊髓疾患的臨床與研究》中脊髓型頸椎病療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)”，1個(gè)試驗(yàn)［19］采用《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，1個(gè)試驗(yàn)［28］采用Odom’S臨床效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)并參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.1 隨機(jī)方法及分配隱藏 納入的14個(gè)試驗(yàn)中，2個(gè)試驗(yàn)［20，27］采用隨機(jī)數(shù)字表法，2個(gè)試驗(yàn)［4，22］按照就診時(shí)間隨機(jī)分組，1個(gè)試驗(yàn)［18］按照就診地點(diǎn)隨機(jī)分組，其余只提及隨機(jī)字樣；所有試驗(yàn)均未描述分配隱藏。

2.3.2 盲法 有1個(gè)試驗(yàn)［24］報(bào)道使用單盲法；1個(gè)試驗(yàn)［16］明確提及不設(shè)盲；其余試驗(yàn)均未描述使用盲法。

2.3.3 結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性及選擇 4個(gè)試驗(yàn)［17-18，21，27］報(bào)道了病例脫落情況，其中3個(gè)試驗(yàn)［17-18，27］報(bào)道無(wú)脫落，另一報(bào)道脫落試驗(yàn)［27］未對(duì)失訪數(shù)據(jù)作意向性(ITT)分析；2個(gè)試驗(yàn)［17-18］報(bào)道了治療后隨訪，均未描述失訪情況。

2.3.4 基線情況和樣本量估算 除2個(gè)試驗(yàn)［4，24］未描述基線情況外，其余研究均描述了基線情況和可比性。所有試驗(yàn)均未描述對(duì)樣本量評(píng)估。

2.3.5 其他偏倚 所有試驗(yàn)均使用自擬方或院內(nèi)制劑涉及其他偏倚。各試驗(yàn)具體的偏倚情況及分析見(jiàn)表2。

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果 納入13個(gè)試驗(yàn)采用“脊髓型頸椎病功能狀態(tài)評(píng)定(以40分評(píng)定)”“日本骨科學(xué)會(huì)(JOA)頸椎病脊髓功能評(píng)定”《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》《中藥新藥治療頸椎病的臨床研究指導(dǎo)原則》4種評(píng)價(jià)方法報(bào)道治愈率及治愈率，根據(jù)各個(gè)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容，對(duì)其進(jìn)行合并后計(jì)算治愈率及總有效率。有7個(gè)試驗(yàn)［4，16，18，24-27］干預(yù)措施為活血化瘀中藥制劑與西藥比較，有3個(gè)試驗(yàn)［17，20-21］干預(yù)措施為手術(shù)結(jié)合活血化瘀中藥的制劑與手術(shù)比較，有3個(gè)試驗(yàn)［19，22，28］干預(yù)措施為非藥物療法(正骨、推拿、牽引)結(jié)合活血化瘀中藥的制劑與非藥物療法比較。

2.4.1 治愈率比較

2.4.1.1 活血化瘀中藥制劑與西藥治愈率比較有7項(xiàng)研究［4，16，18，24-27］各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性P=0.61，I2=0%)，故報(bào)道活血化瘀中藥制劑對(duì)比西藥治療脊髓型頸椎病的治愈率，用固定效應(yīng)模型分析，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=4.65，95% CI(2.65，7.49)］(見(jiàn)圖2)。表明，活血化瘀中藥制劑治愈率優(yōu)于西藥組。

圖2 活血化瘀中藥制劑與西藥治愈率

2.4.1.2 活血化瘀中藥制劑結(jié)合手術(shù)與手術(shù)治愈率比較 有3項(xiàng)研究［17，20-21］報(bào)道活血化瘀中藥制劑結(jié)合手術(shù)對(duì)比手術(shù)治療脊髓型頸椎病的治愈率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.08，I2=60%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.67，95%CI(0.97，2.88)］，見(jiàn)圖3，表明活血化瘀中藥制劑結(jié)合手術(shù)治愈同手術(shù)組相當(dāng)。

2.4.1.3 活血化瘀中藥制劑結(jié)合非藥物療法與非藥物療法治愈率比較 有3項(xiàng)研究［19，22，28］報(bào)道活血化瘀中藥制劑結(jié)合非藥物療法對(duì)比非藥物療法治療脊髓型頸椎病的治愈率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.27，I2=23%)，故采用固定效應(yīng)模型分析，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.55，95% CI(0.93，2.53)］，見(jiàn)圖4。表明活血化瘀中藥制劑結(jié)合非藥物療法治愈率同非藥物療法組相當(dāng)。

2.4.2 總有效率比較

2.4.2.1 活血化瘀中藥制劑與西藥總有效率比較 有7項(xiàng)研究［4，16，18，24-27］報(bào)道活血化瘀中藥制劑對(duì)比西藥治療脊髓型頸椎病的總有效率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.74，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=3.94，95%CI(2.42，6.41)］，見(jiàn)圖5。結(jié)果表明，活血化瘀中藥制劑總有效率優(yōu)于西藥組。

2.4.2.2 活血化瘀中藥制劑結(jié)合手術(shù)與手術(shù)總有效率比較 有3項(xiàng)研究［17，20-21］報(bào)道活血化瘀中藥制劑結(jié)合手術(shù)對(duì)比手術(shù)治療脊髓型頸椎病的總有效率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.74，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=3.06，95%CI(1.06，8.84)］，見(jiàn)圖6。結(jié)果表明，活血化瘀中藥制劑結(jié)合手術(shù)總有效率優(yōu)于手術(shù)組。

圖3 活血化瘀中藥制劑結(jié)合與手術(shù)治愈率

圖4 活血化瘀中藥制劑結(jié)合非藥物療法與非藥物療法治愈率

圖5 活血化瘀中藥制劑與西藥總有效率

圖6 活血化瘀中藥制劑結(jié)合手術(shù)組與手術(shù)組總有效率

2.4.2.3 活血化瘀中藥制劑結(jié)合非藥物療法與非藥物療法總有效率比較 有3項(xiàng)研究［19，22，28］報(bào)道活血化瘀中藥制劑結(jié)合非藥物療法對(duì)比非藥物療法治療脊髓型頸椎病的總有效率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.09，I2=58%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=2.54，95%CI(1.54，5.47)］，見(jiàn)圖7。結(jié)果表明，活血化瘀中藥制劑結(jié)合非藥物療法總有效率優(yōu)于非藥物療法組。

2.4.3 綜合評(píng)分

2.4.3.1 第二屆頸推病專題座談會(huì)擬定40分法評(píng)分 有6項(xiàng)研究［4，14，16，21-22，25］采用“中國(guó)第二屆頸推病專題座談會(huì)擬定采用脊髓功能狀態(tài)評(píng)定40分法評(píng)分”作為對(duì)脊髓功能狀態(tài)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其中3項(xiàng)研究［4，21，25］給出具體分值。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.64，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=3.15，95%CI(2.11，4.18)］，見(jiàn)圖8。結(jié)果表明，治療結(jié)束后活血化瘀中藥制劑脊髓功能狀態(tài)評(píng)分(40分)優(yōu)于對(duì)照組。

2.4.3.2 日本骨科學(xué)會(huì)(JOA)功能評(píng)分 有5項(xiàng)研究［17-18，20，26-27］采用“日本骨科學(xué)會(huì)(JOA)脊髓型頸椎病功能評(píng)分”作為對(duì)脊髓功能狀態(tài)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.00001，I2=91%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=1.51，95%CI(1.13，1.89)］，見(jiàn)圖9。結(jié)果表明，治療后活血化瘀中藥制劑(JOA)脊髓型頸椎病功能評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組。

圖7 活血化瘀中藥制劑結(jié)合非藥物療法與非藥物療法總有效率

圖8 治療后脊髓功能狀態(tài)40分法評(píng)分改變

圖9 治療后日本骨科學(xué)會(huì)(JOA)功能評(píng)分改變

2.5 不良反應(yīng) 5項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中2項(xiàng)研究［4，26］報(bào)道無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，其余3項(xiàng)研究［17-18，24］報(bào)道了發(fā)生不良反應(yīng)的癥狀及人數(shù)。在接受活血化瘀中藥制劑治療的568例脊髓型頸椎病患者中，有11例(1.93%)患者發(fā)生不良反應(yīng)：1項(xiàng)研究［24］活血化瘀中藥制劑為治療組，出現(xiàn)服藥后出現(xiàn)大便次數(shù)增多1例；1項(xiàng)研究［17］活血化瘀中藥制劑加手術(shù)為治療組，出現(xiàn)咽部異物感及疼痛者9例，聲音嘶啞1例，而對(duì)照組出現(xiàn)咽部異物感及疼痛者13例，聲音嘶啞1例。在接受西藥治療的273例脊髓型頸椎病患者中，有6例(7.32%)患者發(fā)生不良反應(yīng)：2項(xiàng)研究［18-24］西藥為對(duì)照組，出現(xiàn)空腹服藥后分別出現(xiàn)胃脘部不適4例及2例。

2.6 經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo) 納入研究有1項(xiàng)研究［24］對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)進(jìn)行描述，服用活血化瘀中藥制劑治療脊髓型頸椎病4周均次費(fèi)用為(376.07±115.32)元，西藥組4周均次費(fèi)用為(375.25±66.33)元。

2.7 GRADE證據(jù)質(zhì)量采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“GRADE prof i ler”軟件評(píng)估證據(jù)質(zhì)量，得出由于各種偏倚和不精確性的存在，本研究納入文獻(xiàn)的證據(jù)質(zhì)量較低。見(jiàn)圖10。

圖10 GRADE證據(jù)質(zhì)量等級(jí)評(píng)價(jià)

3 討論

本研究針對(duì)活血化瘀中藥制劑治療脊髓型頸椎病的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，運(yùn)用RevMan5.0進(jìn)行分析并結(jié)合GRADE prof iler軟件評(píng)估納入文獻(xiàn)證據(jù)質(zhì)量。本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入14項(xiàng)研究(共1140例患者)，原發(fā)病都為脊髓型頸椎病，樣本量33～257例，療程4周至6個(gè)月。Meta分析結(jié)果顯示治愈率：活血化瘀中藥制劑優(yōu)于西藥組，活血化瘀中藥制劑結(jié)合手術(shù)與手術(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，活血化瘀中藥制劑結(jié)合非藥物療法與非藥物療法比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；總有效率：活血化瘀中藥制劑優(yōu)于西藥，活血化瘀中藥制劑結(jié)合手術(shù)優(yōu)于手術(shù)，活血化瘀中藥制劑結(jié)合非藥物療法優(yōu)于非藥物療法；綜合評(píng)分：治療結(jié)束后活血化瘀中藥制劑脊髓功能狀態(tài)評(píng)分(40分)及(JOA)脊髓型頸椎病功能評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組。不良事件發(fā)生率：活血化瘀中藥制劑明顯低于西藥對(duì)照組，提示活血化瘀中藥制劑是較為安全的治療措施。

3.1 方法學(xué)質(zhì)量及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 1)雖然納入的14個(gè)試驗(yàn)均稱采用隨機(jī)對(duì)照，但僅2個(gè)試驗(yàn)［20，27］采用了隨機(jī)方法，3項(xiàng)研究［4，18，22］提及采用就診時(shí)間或地點(diǎn)隨機(jī)分組，所有試驗(yàn)均未描述分配隱藏；僅1項(xiàng)研究［24］報(bào)道使用單盲法。2)4項(xiàng)研究［17-18，21，27］報(bào)道了脫落情況，均未描述失訪情況。3)無(wú)法判斷是否對(duì)有利結(jié)果選擇性報(bào)道。4)納入研究中除1項(xiàng)研究［26］外均使用自擬方或院內(nèi)制劑，存在利益相關(guān)性。因此，均存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量性偏倚和發(fā)表偏倚的高度可能性，可能選擇性報(bào)道或夸大研究結(jié)果。5)GRADE證據(jù)質(zhì)量等級(jí)評(píng)價(jià)，使用GRADE prof i ler軟件和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)估，結(jié)果顯示3項(xiàng)為“l(fā)ow”5項(xiàng)為“very low”，提示本研究納入文獻(xiàn)的證據(jù)質(zhì)量較低。綜上可知納入研究的證據(jù)質(zhì)量不高，樣本小，無(wú)多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，所以對(duì)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究的結(jié)果需謹(jǐn)慎對(duì)待，并需要高質(zhì)量大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性 本研究納入文獻(xiàn)少，質(zhì)量較低，樣本量小，且部分研究方法學(xué)無(wú)詳細(xì)描述，療效評(píng)分體系不一，影響了本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果的可靠性。納入研究用藥療程長(zhǎng)短不一(4周至6個(gè)月)，幾乎所有試驗(yàn)均采用自擬方或院內(nèi)制劑選擇性報(bào)道及利益沖突可能性大，對(duì)活血化瘀中藥制劑治療脊髓型頸椎病的短期療效和長(zhǎng)期療效報(bào)道不一。本研究使用GRADE profi ler軟件評(píng)估證據(jù)質(zhì)量，但由于納入研究整體證據(jù)質(zhì)量偏低，導(dǎo)致GRADE評(píng)分較低。運(yùn)用RevMan 5.0進(jìn)行Meta分析，但多個(gè)結(jié)果有異質(zhì)性，導(dǎo)致本研究結(jié)果可信度降低，尚需要高質(zhì)量大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.3 問(wèn)題及建議 1)目前CMS西醫(yī)診斷比較明確，治療以手術(shù)為主，中醫(yī)對(duì)CSM臨床研究多數(shù)采用中藥結(jié)合針灸推拿或手法牽引的綜合療法，活血化瘀中藥制劑在CSM臨床治療中廣泛應(yīng)用，所以探討活血化瘀中藥制劑的有效性成為研究關(guān)鍵；活血化瘀藥物眾多，研究對(duì)比單味或幾位活血化瘀中藥在治療CSM過(guò)程中起到主要作用，是活血化瘀中藥治療CSM尚待解決的問(wèn)題之一。2)為使研究結(jié)果有足夠的把握度今后臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行樣本量估算。3)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)詳盡報(bào)道隨機(jī)方法、隱蔽方案、盲法等具體實(shí)施方案以完善方法學(xué)質(zhì)量，應(yīng)記錄報(bào)道脫落與失訪。4)納入實(shí)驗(yàn)對(duì)CSM的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一，使活血化瘀藥物中藥治療CSM的有效性報(bào)道不一，建議制定并采用統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。5)中醫(yī)辨證論治體系及注重個(gè)體差異的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)隨機(jī)、雙盲等較高質(zhì)量對(duì)照研究有著諸多限制，因此探討如何在中醫(yī)理論體系下設(shè)計(jì)和改良臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是尚需解決問(wèn)題之一，如何在中醫(yī)理論體系下對(duì)文獻(xiàn)合理進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析也是尚需解決的問(wèn)題。6)按照國(guó)際臨床試驗(yàn)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)CONSORT for TCM［29］，提高中藥療效判定報(bào)告質(zhì)量。

總之，基于目前證據(jù)，活血化瘀中藥制劑治愈率及總有效率優(yōu)于西藥組，活血化瘀中藥制劑結(jié)合手術(shù)總有效率優(yōu)于手術(shù)，治愈率相當(dāng)，活血化瘀中藥制劑結(jié)合非藥物療法總有效率優(yōu)于非藥物療法，治愈率相當(dāng)，治療結(jié)束后活血化瘀中藥制劑脊髓功能狀態(tài)評(píng)分(40分)及(JOA)脊髓型頸椎病功能評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照，活血化瘀中藥制劑不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于西藥對(duì)照組，提示活血化瘀中藥制劑是較為安全的治療措施。由于所納入的試驗(yàn)樣本量少，質(zhì)量較低，且存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚和發(fā)表偏倚的高度可能性，因此在應(yīng)用本研究所得結(jié)論時(shí)需謹(jǐn)慎，對(duì)活血化瘀中藥制劑治療CSM的有效性及安全性的評(píng)價(jià)，尚需要開(kāi)展大樣本、多中心、方法學(xué)、規(guī)范的高質(zhì)量相同對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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The System atic Evaluation on the Validity and Security ofActivating Blood Circulation Herbs in the Treatm entof SCM

YAN Qian1,CHEN Feng2△,HUANG Yourong2,WEIJian2,SUN Hailin1,YAN Sumin1,BAIJinyang1,LIU Yang1
1 GuangxiUniversity of Chinese Medicine,Nanning 530001,China; 2 Ruikang Hospital Affiliated to GuangxiUniversity of Chinese Medicine

Objective:To systematically evaluate the effectand safety of Chinese herbsof activating blood circulation and removing blood stasis in treating cervical spondylosismyelopathy(CSM).Methods:The clinical random ized controlled trialsof Chinese prescriptionsofactivating blood circulation and removing blood stasiswere collected and reviewed bymanualand computer retrieval in English database of Cochrane Library and Embase aswell as Chinese database of CNKI,VIPand Wanfang.The qualitiesofmethodology used to study were evaluated according to the standard recommended by Cochrane Handbook 5.1.0;the evidence qualitieswere exam ined by GRADE profiler;the Meta analyseswere conducted by Rev Man5.0.Results:Totally 14 literatureswere selected in the research,including 1140 patients.TheMeta-analysis results:the cure ratewas[OR＝4.65,95%CI(2.65,7.49)]and the totaleffective ratewas[OR＝3.94,95%CI(2.42,6.41)],both ofwhich in the Chinese herbsgroup were better than that in the western medicine group;in the group of combining the Chinese herbs w ith operation,the cure rate of [OR＝1.67,95%CI(0.97,2.88)]equaled that in the operation group,while the totaleffective rate of[OR＝3.06, 95%CI(1.06,8.84)]wasbetter;the cure rate in the group of combining the Chinese herbsw ith non-medical therapy was[OR＝1.55,95%CI(0.93,2.53)]whichwasequal to thatin the non-medicalgroup,while the totaleffective rate was[OR＝2.91,95%CI(1.54,5.47)]whichwasbetter than that in the non-medicalgroup;in the end of the treatmentby the Chinese herbs the score of spinal function and conditions(40 grades)was[MD＝3.15,95%CI(2.11, 4.18)]and the score of CSM function by JOA was[MD＝1.51,95%CI(1.13,1.89)],both ofwhichwere superior to that in the control group;the incidence of adverse reactions in the Chinese herbs group was lower than that in the western medicine group.The evidence qualitiesmeasured by GRADE profiler were classified into the low class. Conclusion:The existing evidences indicate that the Chinese herbs of activating blood circulation and removing blood stasis are effective and the occurrence of adverse reactions of the Chinese herbs is lower than the western medicine.Due to the low quality of theproof,the resultsof theabove research need to be further validated strictly by the clinical randomized controlled trialsw ith high quality samples.

CSM;activating blood circulation herbs;Metaanalysis;systematic review

R249

A

1004-6852(2015)02-0053-10

2014-05-03

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)30960480）；廣西自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號(hào)0447084)。

閆乾(1986—)，男，在讀碩士研究生。研究方向：骨傷疾病的中醫(yī)藥防治。

△通訊作者：陳鋒(1964—)，男，博士學(xué)位，碩士研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，教授。研究方向：脊柱相關(guān)疾病的診治。