阿侖膦酸鈉聯合阿法骨化醇對老年女性2型糖尿病合并骨質疏松患者動脈粥樣硬化的影響

汪元浚 楊發滿 劉 冀 李 蓉 張培莉

(青海大學附屬醫院老年科，青海 西寧 810001)

骨質疏松(OP)和動脈粥樣硬化(AS)均是2型糖尿病(T2DM)老年女性患者的常見并發癥，有共同的生理和病理機制，且具有相關性〔1〕。T2DM日漸成為老年女性患者OP引起骨折的重要的危險因素。許多研究結果提示〔2〕，OP和心血管疾病有著極為類似的生理病理機制，其中T2DM的代謝綜合征是引起AS的一個主要危險因素。本研究運用阿侖膦酸鈉聯合阿法骨化醇治療T2DM合并OP老年女性患者，觀察其對AS的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取我院2011年1月至2013年12月T2DM合并OP門診以及住院的老年女性患者90例為OP組，年齡65～78〔平均(69.1±3.2)〕歲。同期T2DM 但非OP(NOP)的老年女性患者88例為對照組，年齡63～79〔平均(65.1±3.2)〕歲。均符合美國糖尿病協會或者WHO對T2DM的診斷標準。OP的診斷標準:按照WHO推薦的診斷標準，通常用T-Score(T值)表示，即脊柱或者股骨頸的骨密度(BMD)T值≥－1.0為正常，＜－2.5～－1.0即骨量減少，T值≤－2.5即OP。排除標準:①伴有其他能夠影響BMD的疾病;②長時間服用糖皮質激素、雌激素、甲狀腺激素等對骨鈣代謝產生影響的藥物;③長期臥床、偏癱或局部制動的患者;④伴有嚴重的肝、腎功能不全、血液系統疾病以及內分泌代謝等疾病。所有患者均簽署知情同意書，自愿參與本次研究。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 OP組給予阿侖膦酸鈉聯合阿法骨化醇治療48 w，阿侖膦酸鈉70 mg/w在早餐前于空腹狀態下以溫開水服用，阿法骨化醇0.5μg/d于晚上服用，對照組予安慰劑治療48 w。觀察兩組股骨頸及 ward三角區的 BMD、踝臂指數(ABI)、心踝血管指數(CAVI)、頸動脈內膜中厚度(IMT)、頸動脈粥樣斑塊(CAP)積分(CAPS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)的變化。

1.2.2 指標測定方法 每項指標的測定均由受過專業培訓的診斷科的專業技術人員負責。(1)BMD測定:采用雙能X線骨密度儀測定受試者股骨頸和ward三角區的BMD，計算T值。(2)AS指標測定:采用VS-1000動脈硬化檢測儀對ABI和CAVI進行測定，IMT的測定采用彩色多普勒檢測儀進行，記錄CAP的發生部位、長度以及厚度和血管的狹窄程度，IMT≤1.0 mm為正常，1.0～1.2 mm為增厚，局部性增厚≥1.2 mm為為斑塊。采用Crouse計算法計算CAPS，將每側孤立的硬化斑塊部分的最大厚度相加得到該側的CAP，兩側積分總和為斑塊總積分，CAPS＞1.1分為重度CAP，0.51～1.00分為中度 CAP，0.11～0.50分為輕度CAP。(3)生化指標測定:患者空腹10 h后，采用液相法測定HbA1c;采用全自動生化分析儀測定FPG、HDL及LDL。(4)AS進展標準:治療后，IMT及CAPS指標較治療前進展＞10%即是AS進展。

1.3 統計學方法 應用SPSS20.0軟件，計量資料以x±s表示，同一組治療前后比較采取配對t檢驗，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 治療前OP組與對照組年齡、身高、體重、BMI、HbA1c、FPG、HDL 及 LDL、糖尿病病程比較差異均無統計學意義(P＞0.05);OP組的BMD及ABI水平顯著低于對照組，而CAVI、IMT、CAPS水平顯著高于對照組(P＜0.05)。見表1。

2.2 治療前后指標變化情況 OP組經48 w的阿侖膦酸鈉聯合阿法骨化醇治療后，與治療前相比，股骨頸及ward三角區的BMD以及HDL水平均顯著升高，LDL水平顯著降低，差異有統計學意義(P＜0.05);AS參數 ABI、CAVI、IMT以及 CAPS與治療前相比無明顯變化(P＞0.05)。對照組經48 w安慰劑治療后，與治療前相比，股骨頸及ward三角區的BMD無明顯變化，生化指標HbA1c、FPG、HDL以及LDL的水平均無明顯變化(P＞0.05);但 AS參數 ABI、CAVI、IMT以及 CAPS均顯著加重，ABI顯著下降，CAVI、IMT以及CAPS均顯著上升，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組AS進展情況比較 IMT增加:OP組20例(22.22%)，對照組46例(52.27%)，兩組IMT進展情況比較差異有統計學意義(P＜0.05);CAPS進展:OP組 27例(30.00%)，對照組63例(71.59%)，兩組CAPS進展情況比較差異有統計學意義(P＜0.05)。

表1 兩組基線資料比較(x±s)

表2 治療前后指標變化情況(x±s)

3 討論

阿侖膦酸鈉是一種雙磷鹽藥物，可以抑制患者破骨細胞的活性，有效增加患者BMD，達到降低骨轉換的效果。阿法骨化醇通過在患者體內調節磷、鈣的平衡，增加磷、鈣的腸道吸收功能，從而促進骨基質的蛋白合成。T2DM患者發生心血管疾病的概率約為同年齡段非T2DM患者的3倍〔3〕，且老年T2DM女性患者更容易患OP。許多研究結果表明AS的發生和OP有關，提示老年女性絕經后動脈鈣化和BMD的降低有關〔4〕。IMT是早期用來反映全身性AS的指標，有研究〔5〕表明可以用IMT反映T2DM患者發生心血管疾病的概率。ABI是目前公認的用于體現外周血管閉塞度的指標，有研究〔6〕表明，ABI是一個用于預測心血管患者死亡和全因死亡的獨立預測因子。CAVI是近期用于反映動脈血管的僵硬程度變化的一種具有重復性好和不依賴血壓的新型檢測技術。CAPS可以用于反映硬化斑塊的厚度。有報道表明IMT、ABI、CAVI和CAPS是估測心血管類疾病的重要指標。大量研究結果表明AS的發生與發展和患者長期控制血糖不佳、炎癥反應以及血脂代謝異常有關，AS存在動脈內膜下的脂質沉著，同時伴有異味鈣化。與此相同的是OP是骨微結構改變導致鈣質流失，AS和OP都有鈣代謝異常，提示兩者具有相關性。本研究結果，而CAVI、IMT、CAPS水平顯著高于對照組，表明T2DM伴有OP的患者發生AS的概率顯著高于不伴有OP的對照組，這與國內相關研究結果一致〔7〕。

正常的骨代謝有賴于平衡骨骼的成骨和破骨功能，高血糖能夠降低患者成骨細胞功能，但提高破骨細胞的活性，從而影響骨代謝。阿侖膦酸鈉具有抑制患者破骨細胞功能，從而降低骨轉換，起到改善T2DM患者合并OP的骨量，從而預防并治療OP。AS的機制與成骨過程類似，有研究顯示〔8〕，抑制骨骼破骨細胞功能從而減少骨量的丟失能夠有效抑制或減緩動脈鈣化。本研究結果還提示阿倫磷酸鈉聯合阿法骨化醇能夠有效抑制AS的進展程度，佐證了已有的研究。

本研究結果提示使用阿侖膦酸鈉聯合阿法骨化醇治療能夠減緩T2DM合并OP的老年女性患者AS的進展。同時，通過阿侖膦酸鈉聯合阿法骨化醇調節血脂能夠抵抗患者動脈硬化進展，和有關研究結果一致〔9〕。

綜上所述，阿侖膦酸鈉與阿法骨化醇的聯用能夠改善T2DM聯合OP老年女性患者的AS參數，一定程度上延緩AS進展。

1 張楠楠，王麗娜，劉忠厚.骨質疏松熱點問題的探討〔J〕．中國骨質疏松雜志，2011;17(1):86-90.

2 劉 鋒，張 君，王文修，等.阿倫膦酸鈉和阿法骨化醇聯合治療嚴重骨質流失和骨質疏松性骨折〔J〕．中國組織工程研究，2012;16(39):7395-9.

3 楊雪驊，陳志君，左 權，等.阿侖膦酸鈉、阿法骨化醇、碳酸鈣聯合應用治療糖皮質激素誘發的骨質疏松癥32例療效分析〔J〕．上海醫藥，2014;35(1):28-31.

4 Iwamoto J，Sato Y，Uzawa M，et al.Three-year experience with alendronate treatment in postmenopausal osteoporotic Japanese women with or without type 2 diabetes〔J〕．Diabetes Res Clin Pract，2011;93(2):166-73.

5 Murad MH，Drake MT，Mullan RJ，et al.Comparative effectiveness of drug treatments to prevent fragility fractures:a systematic review and network meta-analysis〔J〕．J Clin Endocrinol Metab，2012;97(6):1871-80.

6 汪 冉，趙志芳，楊永宏，等.阿倫磷酸鈉腸溶片對絕經后骨質疏松癥的療效觀察〔J〕．中國骨質疏松雜志，2012;18(3):273-5.

7 郝雅斌，洪 旭，尹 潔，等.絕經后2型糖尿病患者下肢動脈硬化與骨密度的相關性探討〔J〕．中國骨質疏松雜志，2012;18(1):40-3.

8 Ogawa M，Ogawa T，Inoue T，et al.Effect of alfacalcidol therapy on the survival of chronic hemodialysis patients〔J〕．Ther Apher Dial，2012;16(3):248-53.

9 管玉濤，張 瓊，蔡蓮蓮，等.聯合應用阿倫磷酸鈉及阿法骨化醇對圍絕經期及絕經后婦女骨質疏松癥的影響〔J〕．醫學研究雜志，2011;40(7):108-10，170.