冠脈內注射法舒地爾預防急性心肌梗死原發經皮介入治療中慢血流及無復流的效果

隋春興 王 超 孫世澤 鄭曉群

(大連市中心醫院心內四科，遼寧 大連 116033)

目前，經皮冠脈內介入治療(PCI)已成為急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的標準再灌注治療手段，也使得大量急性心肌梗死(AMI)患者從中獲益;但在PCI實施過程中，慢血流/無復流現象仍令人困擾，發生率高達15%以上〔1〕，其實質是心肌水平的再灌注不良，常導致急性期并發癥發生率及早期病死率增加〔2〕。對于無復流現象部分醫生重治不重防，而目前關于無復流的治療仍缺乏有效的確切循證醫學證據支持。因此，對于伴有無復流發生高危因素的AMI患者，實施積極有效的預防措施，可能會更大限度地減少無復流的發生，改善PCI的療效。本文擬探討在血栓抽吸及替羅非班基礎上聯合冠脈內注射法舒地爾預防無復流發生的有效性及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 篩選2011年10月至2013年12月入住大連市中心醫院首次診斷STEMI患者82例，均符合ESC急性心肌梗死全球新定義的I型心肌梗死的診斷標準，并存在發生無復流現象的臨床及影像學特點，包括年齡＞65歲、再灌注時間＞6 h、入院時血糖(APG)＞13.0 mmol/L、長病變、血栓/斑塊負荷重、冠脈優勢型且粗大等〔3，4〕。隨機分為冠狀動脈造影(CAG)術后、PCI術前及術中予冠脈內注射法舒地爾聯合替羅非班29例(法舒地爾組)，男19例，女10例，年齡(75.6±10.5)歲，合并高血壓 18例(62.0%)、糖尿病 8例(27.6%)，吸煙 15例(51.7%);單獨應用替羅非班27例(替羅非班組)，男19例，女8例，年齡(74.6±7.9)歲，合并高血壓17例(62.9%)、糖尿病6例(22.2%)，吸煙14例(51.8%);不應用上述藥物26例(非給藥組)，男18例，女8例，年齡(73.5±7.1)歲，合并高血壓17例(65.3%)、糖尿病6例(23.1%)、吸煙12例(46.2%)。三組基線特征及一般臨床資料比較無顯著差異，見表1。排除標準:CAG示梗死責任血管(IRA)前向血流≥2級、既往接受PCI治療或有其他類型基礎心臟病并有明確的心力衰竭病史，心房顫動，有嚴重出血傾向、嚴重肝腎功能不全者。

1.2 方法 (1)術前盡早予以阿司匹林及氯吡格雷各300 mg嚼服，阿托伐他汀鈣80 mg口服。診斷性造影結束、PCI治療開始前，常規經動脈鞘管注射普通肝素(按80 U/kg補齊總量);經指引導管冠脈內依病人公斤體重予以負荷劑量替羅非班注射，并按公斤體重外周靜脈持續泵入24 h;術后予以常規劑量阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀鈣;其他二級預防藥物等應依據病人臨床情況酌情使用。術后即刻及2 h行全導聯心電圖檢查，術后12、24 h測定肌酸激酶同工酶(CKMB)，1 w時查N端腦鈉肽前體(NTproBNP)、心臟彩超計算室壁運動分數指數(WMSI)及左室射血分數(LVEF);觀察病人有無癥狀性心衰。(2)全部病人常規于球囊擴張或植入支架前以zeek血栓抽吸導管于IRA病變節段內反復抽吸3～5次或酌情增加抽吸次數，期望達到有效清除血栓負荷和前向血流開通的目的。最佳標準為前向血流開通，可視血栓負荷大部分清除，無浮動性血栓及造影劑持續滯留及IRA遠端血栓片段殘留。冠脈內注射硝酸甘油50～100μg后延時造影，充分判斷參照血管直徑，如殘余狹窄＜70%或支架能成功通過，盡量直接支架，否則選擇合適預擴張球囊予以適度壓力擴張(6～14 atm)。支架植入或球囊預擴張開始前，冠脈內注射法舒地爾4～6 mg，支架釋放后造影前再次予以同等劑量法舒地爾注射;如需后擴張，于擴張前再次予以冠脈內同等劑量法舒地爾注射。全部手術過程中控制不必要造影劑使用，減少造影次數，有意識延遲兩次造影間隔時間。(3)判斷術后即刻心外膜血管及心肌水平灌注的方法:兩名經驗豐富的介入醫生分析IRA TIMI血流分級、TIMI幀數計數(CTFC)及心肌呈色分級(MBG)。無復流的定義:PCI后IRA在無夾層、血栓、痙攣及遠端栓塞的情況下，前向血流≤TIMI 2級，MBG≤1級〔5〕。

1.3 統計學方法 采用SPSS13.0軟件。計量資料用x±s表示，使用成組設計t檢驗和方差分析(ANOVA);計數資料比較采用 χ2檢驗。

2 結果

2.1 三組病人冠脈影像學特征及PCI治療相關資料比較 全部三組病人均具備發生無復流的冠脈影像學特征，且因需獲得良好支架貼壁及近遠端血管參考直徑不匹配而采取較高壓力的支架釋放和(或)后擴張。全部82例病人PCI術后無復流發生率為34.1%，其中法舒地爾組及替羅非班組CTFC計數、TIMI≤2級發生率比較差異無統計學意義，而兩組均優于非給藥組(P＜0.01);MBG≤1級發生率兩組均優于非給藥組，而法舒地爾組亦優于替羅非班組(P＜0.05)，見表2。

2.2 術后早期臨床評估 法舒地爾組CKMB峰值及術后1 w時NTproBNP、WMSI明顯低于非給藥組，差異有統計學意義(P＜0.01);而法舒地爾組與替羅非班組NTproBNP及WMSI比較無統計學差異(P＞0.05)。替羅非班組及非給藥組住院期間各死亡1例。

表1 三組患者基線一般臨床資料比較(x±s)

表2 三組患者冠脈造影、PCI治療及術后臨床資料比較(x±s)

3 討論

慢血流/無復流發生的具體機制仍未完全清楚，目前認為與遠端微栓塞、缺血及再灌注損傷、微循環損傷易感性等有關。PCI術后的無復流發生率較高，而對于具有無復流發生高危因素的病人，其發生率甚至高達50%，且一半以上為結構性無復流〔6〕，嚴重影響病人的生存率及預后。目前對于無復流尚缺乏有效的治療方法，指南中冠脈內或靜脈應用腺苷、硝普鈉或其他血管擴張劑治療無復流均為Ⅱb類適應證〔7〕，因此對于PCI術中出現的無復流更應重在預防。本研究中，三組病人均于術前及術中應用可能預防無復流的藥物，結果顯示法舒地爾組心肌水平灌注優于非藥物組及替羅非班組，且心外膜血管灌注亦優于非給藥組。法舒地爾能相對有效減少無復流的發生，改善病人的早期預后，但較替羅非班組未顯示出NTproBNP明顯下降及WMSI改善，考慮原因可能為STEMI病人BNP分泌存在時相性，并不完全取決于左室收縮功能;而后者為半定量指標，受主觀因素影響較大。

除微栓塞作為目前主要的無復流機制外，缺血及再灌注損傷在無復流的發生中亦起到重要作用，Rho激酶及相應的ROCK信號途徑在急性心肌缺血及再灌注損傷中的作用也是近年來的研究熱點。Rho激酶除通過調節肌球蛋白輕鏈磷酸化而影響細胞形態和功能外，另一個重要的作用靶點就是ROCK蛋白。RhoA通過調整ATP/GTP與ROCK蛋白的RBD結構域結合、RhoE通過競爭性地與RBD結構域結合調整ROCK蛋白活性;而ROCK通過數十種蛋白底物發揮其生物學效應。在長時間缺血及缺血再灌注期間觀察到ROCK活性顯著升高，而研究表明Rho激酶抑制劑FH具有擬預缺血效應與擬缺血后處理的作用，可在一定程度上改善再灌注時心臟微循環，減少無復流的發生;另外，FH同樣可通過抑制Rho/ROCK途徑抑制冠脈痙攣反應〔8〕。但上述作用均表現出明顯的劑量依賴性，目前認為中等劑量法舒地爾(1.0 mg/kg)靜脈給藥即可發揮上述作用，大劑量(10 mg/kg)雖可發揮更大療效，但會產生明顯降壓效應。本研究中嘗試冠脈內給藥，以期盡快達到作用位點，且在相對小的劑量下發揮同樣作用，避免低血壓的發生。

綜上，慢血流/無復流是多種機制共同作用的結果，聯合不同作用機制藥物及術中采用有效血栓抽吸、規范PCI操作，可能會進一步預防無復流的發生。本研究發現冠脈內應用法舒地爾聯合替羅非班等措施有相對更好的預防作用及可靠的安全性，可能為未來的PCI治療提供幫助，但因樣本量少、隨訪時間短等問題，仍需進一步研究證實。

1 Kiernan TJ，Ruggiero JM，Bernal JM，et al．The no reflow phenomenon in the coronary circulation〔J〕．Cardiovasc Hematol Agents Med Chem，2009;7(3):181-92.

2 Brosh D，Assali AR，Mager A，et al．Effect of no-reflow during primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction on sixmonth mortality〔J〕．Am J Cardiol，2007;99(4):442-5.

3 Ali A，Cox D，Dib N，et al．Rheolytic thrombectomy with percutaneous coronary intervention for infarct size reduction in acute myocardial infarc-tion:30-day results from a multicenter randomized study〔J〕．J Am Coll Cardiol，2006;48(2):244-52.

4 王長華，陳韻岱，楊新春，等.急性心肌梗死急診介入后無復流的預測模型〔J〕．中華急診醫學雜志，2011;20(11):1170-3.

5 Ndrepepa G，Mehilli J，Schulz S，et al．Prognostic significance of epicardial blood flow before and after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndromes〔J〕．J Am Coll Cardiol，2008;52(7):512-7.

6 陳韻岱，王長華.急性心肌梗死經皮冠狀動脈介入治療術后無復流的防治進展〔J〕．中國循環雜志，2010;25(3):165-6.

7 中華醫學會心血管分會介入心臟病學組.中國經皮冠狀動脈介入治療指南2012〔J〕．中華心血管病雜志，2012;40(4):271-7.

8 Hamid SJ，Bower HS，Baxter GF.Rho kinase activation plays a major role as a mediator of irreversible injury in reperfused myocardium〔J〕．Am J Physiol Heart Circ Physiol，2007;292(6):2563-5.