替吉奧治療二線及以上老年晚期非小細胞肺癌的臨床療效

王海英 姚志華 湯 虹 趙 燕 姚書娜 劉艷艷 李佳睿

(鄭州大學附屬腫瘤醫院內科，河南 鄭州 450008)

多數肺癌患者就診時已屬于進展期，獲得根治性手術的機會明顯減少，化療可以延長老年肺癌患者的生存期并提高生活質量〔1〕。臨床中有相當一部分患者在一線或二線治療失敗后仍然有較好的體力狀態。本研究評價替吉奧治療二線及以上分級老年晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的療效及毒副反應。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院2010年6月至2014年4月45例確診的一線或一線以上治療失敗的晚期NSCLC患者，均經電子支氣管鏡活檢、經皮肺穿刺活檢或胸水細胞學等病理學檢查證實，其中男29例，女16例;年齡60～83〔平均(65.8±4.4)〕歲;病理類型:鱗癌12例，腺癌28例，低分化癌5例;ECOG評分:0～1分34例，2分11例;吸煙19例;有合并疾病28例;既往治療線數:三線及以內30例;三線以上15例。所有患者卡氏體能狀態評分(KPS)平均分≥60分，預計生存期3個月以上，其中12例伴有2種或2種以上慢性疾病，16例伴有1種慢性疾病，伴發疾病以慢性阻塞性肺炎、冠心病、高血壓和糖尿病為主?；熐安楦文I功能、血常規及心電圖無明顯化療禁忌，所有病例均有臨床可測量的病灶。

1.2 治療方法 45例老年晚期肺癌患者均口服單藥替吉奧，體表面積＜1.25 m2:S-1 80 mg/d，1.25 ～1.5 m2:100 mg/d，≥1.5 m2:120 mg/d，分2次口服，第1～14天;21 d為1個周期，每例患者至少進行2個周期的治療，結束后進行評價?；熐熬柚雇隆⒆o胃等處理，化療期間每周至少復查血常規1次，出現骨髓抑制時給予粒細胞集落刺激因子，并酌情延期化療?；熐昂蠖ㄆ诒O測肝腎功能、電解質、血糖等。

1.3 評價標準 依據影像學檢查(頭顱MR、胸腹部CT和全身骨掃描)結果進行療效評價，根據最新的實體瘤療效評價標準〔2〕評價治療結果，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和疾病進展(PD)，以CR+PR計算有效率(RR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。按照國立癌癥研究所常規毒性判定標準(NCI-CTC)3.0版標準評價不良反應，分為0～4級。無進展生存時間(PFS)是自治療開始至腫瘤進展或患者死亡的時間。生活質量的評價以Karnofsky評分標準〔3〕為指標，內容包括行為狀態評分、體重、治療前后食欲變化情況。Kamofsky增加值≥10分者為改善，Karnofsky變化值增減在10分以內者為穩定，Kamofsky變化值減少＞10分者為下降。

1.4 統計學方法 應用SPSS16.0軟件進行分析。組間比較采用χ2檢驗，生存分析用Kaplan-Meier法。

2 結果

2.1 近期療效 45例NSCLC患者共化療122個周期，中位周期數為3個周期(1～6個周期)，其中PR 8例(17.8%)，SD 14例(31.1%)，PD 23 例(51.1%)，RR 為 17.8%(8/45)，DCR 為48.9%(22/45)。近期療效與各臨床病理特征均無關，見表1。生活質量的改善:化療后KPS評分改善17例(37.8%)，穩定20例(44.4%)，下降8例(17.8%)。

表1 替吉奧治療晚期老年NSCLC的療效及與臨床病理特征的關系〔n(%)〕

2.2 遠期療效 從治療開始進行隨訪，隨訪截止至2013年7月，35例存活，10例死亡。中位PFS為2.6個月(0.7～9.2個月)。見圖1。

圖1 NSCLC患者的PFS曲線

2.3 毒副反應 主要毒副反應為骨髓抑制、消化道反應、腹瀉、口腔黏膜炎，但均相對較輕，Ⅲ及Ⅳ度毒副反應比例小。全組患者無治療相關性死亡發生。經給予粒細胞刺激因子、止吐等對癥治療后癥狀很快恢復，見表2。

表2 替吉奧治療晚期老年NSCLC的毒副反應〔n(%)〕

3 討論

肺癌是最常見的惡性腫瘤，隨著全球人口老齡化，發病率亦呈升高趨勢，50%以上的患者年齡超過65歲，30% ～40%的患者年齡超過70歲，晚期NSCLC患者往往存在遠處轉移，如不治療，其平均生存時間僅為5～6個月〔4〕。老年肺癌患者，大多有心腦血管及肺部疾患等合并疾病，重要臟器功能衰退，經過一線標準化療失敗后，對常規化療耐受性差。隨著高效、低毒和使用方便的新型藥物的不斷問世〔5〕，對于老年晚期肺癌患者如何選擇高效低毒的化療方案迫在眉睫。

替吉奧是目前臨床應用較廣泛的口服化療藥，由日本太和藥業公司首創開發。替吉奧膠囊是第三代氟脲嘧啶衍生物口服抗癌劑，由奧替拉西和吉美嘧啶及替加氟以5∶2∶5的比例組成〔6〕。替吉奧膠囊在機體代謝后在血中產生5-氟尿嘧啶(5-Fu)的持效時間較長，從而取得了與5-Fu持續靜脈輸注類似的療效。由于肺癌是二氫嘧啶胱氫酶(DPD)高活性腫瘤，5-Fu進入人體內被迅速分解而無法發揮抗腫瘤作用，所以5-FU以往較少用于肺癌的治療。替吉奧中吉美嘧啶的加入使DPD被抑制，從而極大提高了5-FU在肺癌組織中的有效濃度〔7〕。奧替西拉(OXO)口服進入體內，有效地抑制腸道黏膜內乳清酸核糖轉移酶(ORTC)，進而抑制腸道中5-FU的磷酸化，減輕腸道毒副作用〔8〕。

替吉奧膠囊近年來在NSCLC的治療中有不少臨床試驗，多項關于替吉奧單藥的Ⅱ期臨床研究，證實了其在二線及三線治療中的有效性和安全性。Govindan等〔9〕報道 S-1單藥在47例晚期NSCLC二線中療效，PR為7.1%，DCR為55.3%，PFS為2.9個月，中位OS為7.3個月，1年生存率31.6%。多個臨床試驗顯示，替吉奧膠囊單藥二線治療晚期NSCLC的客觀緩解率在7.1% ～20.0%之間，PFS在2.5～4.2個月之間，中位OS7.3～16.4個月，顯示其良好的耐受性，不良反應溫和可控〔9〕。Ono等〔10〕報道了 35例患者化療中位周期數為 2(1 ～9)，RR為 5.7%，DCR為 40%，中位 OS為 208 d;Takakuwa等〔11〕，結果顯示36例患者中 PR為11.1%，SD為27%，DCR為38%，PFS為3個月，中位OS為15.2個月，不良反應輕微，結果表明S-1單藥對三線及以上晚期NSCLC有一定的療效和可接受的不良反應。

綜上所述，替吉奧單藥口服治療晚期老年肺癌的近期療效確切，不良反應較少，并提高了患者的生活質量，減輕了患者的心理負擔，較常規靜脈化療優勢明顯，有利于院外治療并減少治療費用，可作為老年晚期肺癌一線化療失敗后的選擇。但由于本研究病例數少，隨訪時間較短，其長期療效尚有待于進一步延長隨訪時間及增加樣本量來證實。

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7 Oguri T，Achiwa H，Bessho Y，et al．The role of thymidylate synthase and dihydropyrimidine dehydrogenase in resistance to 5-fluorouracil in human lung cancer cells〔J〕．Lung Cancer，2005;49(3):345-51.

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9 Govindan R，Morgensztem D，Kommor MD，et al．Phase 11 trial of S-1 as second line therapy in patients with advanced nonsmall cell lung cancer〔J〕．JThorac Oncol，2011;6(4):790-5．

10 Ono A，Naito T，Murakami H，et al.Evaluation of S-1 as third-or further-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer.〔J〕．Int JClin Oncol，2010;15(2):161-5.

11 Takakuwa O，Oguri T，Maeno K，et al．Efficacy of S-1 monotherapy for non-small cell lung cancer after the failure of two or more prior chemotherapy regimens〔J〕．Oncol Lett，2010;1(1):147-50.