中藥微囊制劑研究進展

邱金雙等

摘要：微囊技術是21世紀重點研究開發的高新技術，作為載體應用于各個研究領域，但在制藥領域的研究尚待重視，特別是在中藥給藥系統研究方向，具有很大的開發應用價值。本文綜述了微囊技術在藥物制劑領域的應用進展，探討開展中藥微囊制劑研究的戰略意義，為中藥新劑型的研究提供新的思路和途徑。

關鍵詞：微囊；中藥制劑；研究進展；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.08.040

中圖分類號：R283.6 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2015）08-0129-04

Research Progress of Microcapsule Preparation of Traditional Chinese Medicine QIU Jin-shuang， LI Chen-xue， MOU Jing-long， ZHENG Zhu， WANG Zi-han， WANG Rui （Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin 150040， China）

Abstract：Microcapsule technology is a high and new technology under the focused research and development in 21st century， which has been used in many research fields. However， its researches on preparation field should be paid more attention to， especially the research direction of TCM drug delivery system， which is of great value for development and application. This article reviewed the application progress of microcapsule technology in pharmaceutic preparation field， and discussed the strategic significance of the researches on TCM microcapsule preparation， with a purpose to provide research ideas and paths for the researches on the new formulations of traditional Chinese medicine.

Key words：microcapsules；TCM preparation；research progress；review

微囊（microcapsules）是利用高分子天然或合成材料將固體藥物或液體藥物包裹而成的藥庫型微型膠囊。因其粒徑在1～250 μm，屬微米級，故名微囊。因藥物經過微囊化后不僅能掩嗅掩味、提高藥物的穩定性，更具有提高靶向性、緩釋性，降低在胃腸道中的不良反應，減少復方配伍禁忌等眾多優勢，因此受到國內外的廣泛關注，是現代給藥系統研究的熱點技術。近十幾年來，將微囊技術應用于中藥制劑研究領域在我國雖仍處實驗室研究階段，但其未來的制劑發展潛力極大，特別是在中藥“緩釋”“靶向”制劑研發和中藥抗癌領域應用前景廣闊，具有較高的研究價值。但與其他新劑型、新技術相比，目前對其研究的深度、廣度、進度均有限，甚至未得到相關專業人士的重視。因此，筆者對中藥微囊制劑進行綜述，為中藥藥劑研究提供參考，并為這一領域的未來發展提出建議。

基金項目：國家自然科學基金（81473359）；黑龍江省自然科學基金（H201472）

通訊作者：王銳，E-mail：wrdx@sina.com

1 研究現狀

中藥微囊的研究初期，模型藥物多以揮發油類為主，如杜仲揮發油、藿香揮發油、陳皮揮發油，其研究多以單味藥材的揮發油為囊心物，或以多味藥材的揮發油混合物為囊心物進行包囊，方法多為復凝聚法和噴霧干燥法，其制劑目的一般為矯臭、矯味、液態藥物固態化等。隨著研究的不斷深入，微囊研究已進入現代藥劑學研究領域，涌現出更有制劑學價值的微囊制劑。

1.1 抗腫瘤中藥微囊制劑

從治療領域看，目前微囊制劑的研究領域較為廣泛，各類科研基金均有支持，但總結近10多年的文獻報道，研究熱點多集中在抗腫瘤的研究。張氏等[1]制備了治療乳腺癌的秋水仙堿微球，由于秋水仙堿單體具有較大的毒性，故采用人血清蛋白包埋制成磁性微球，研究顯示該微球治療乳腺癌有較好療效，并具有一定的定位作用。施氏等[2]采用莪術油和絲裂霉素2種藥物制備復方莪術油微球，并觀察肝動脈栓塞對大鼠移植性肝癌的治療作用，結果顯示，復方莪術油微球灌注后肝腫瘤組織明顯減小，腫瘤生長率也受到一定程度的抑制，腫瘤組織壞死程度高于其他組。可見，抗腫瘤微囊的應用，無疑將是醫學史上具有重要意義的一大突破，為腫瘤的治療提供了新思路。

1.2 中藥緩釋微囊

將半衰期短、生物利用度低、用藥劑量大的中藥制成微囊劑，既可改變中藥的順應性，又可豐富中藥劑型，同時可改善釋放性能。吳氏等[3]采用銳孔-凝固浴法將黃芩苷制備成殼聚糖-海藻酸鈉緩釋微囊，其體外釋放研究表明，該微囊具有明顯緩釋特征，釋藥動力學擬合符合一級方程，該方法可用于中藥緩釋制劑制備，對探索中藥緩釋制劑研究具有一定示范意義。張氏等[4]將燈盞花素用殼聚糖-海藻酸鈉作為囊材，采用復凝聚法制成骨架溶蝕微囊，所得微囊大小均勻，載藥量大且藥物含量均勻。趙氏[5]研究了海藻酸鈉和殼聚糖緩釋紅景天苷的微囊化技術及緩釋微囊的神經網絡模型，該研究提高了紅景天苷的生物利用度、延長了作用時間，這對更好地發揮其抗疲勞、抗衰老、抗缺氧等作用具有重要的意義。王氏等[6]以殼聚糖為載體，采用乳化化學交聯技術制備三七總皂苷微囊，通過考察微囊的基本特性和體外溶出性能，顯示其釋放速度緩慢，緩釋效果明顯。鄭氏等[7]以明膠和阿拉伯膠為囊材，采用復凝聚法制備蛇床子素緩釋微囊并考察其體外釋放規律，顯示其具有明顯的緩釋效果。李氏等[8]制備了漢防己甲素緩釋微囊，并開展長期毒性研究，結果顯示，與正常大鼠組、生理鹽水組和漢防己甲素微囊低劑量組的體征、血液學生化學指標及病理組織學特征等均無明顯改變，高劑量組所產生的異常變化經停藥后，基本恢復正常。說明漢防己甲素緩釋微囊基本安全，可用于臨床研究，這為緩釋微囊臨床研究提供了安全性依據。

1.3 腸溶中藥微囊制劑

由于一些口服藥物易受胃酸破壞或對胃刺激性較大，因此，可采用某些特定的囊材制成具有腸溶性且對胃刺激小的微囊。陸氏等[9]在三七總皂苷腸溶微囊的制備及體外釋放度的研究過程中，以聚丙烯酸樹脂Ⅱ為囊材，采用溶劑-非溶劑法制備三七總皂苷腸溶微囊，通過考察其體外釋放等，結果三七總皂苷腸溶微囊在人工胃液介質中溶出釋放較少，可在患者服用時順利進入腸道，發揮藥物腸溶的特點，使藥物的吸收利用更加充分。蔡氏等[10]以海藻酸鈉、氯化鈣、殼聚糖為囊材，采用復凝聚法制備桃金娘油微囊，并驗證了該微囊具有良好的腸溶性。仲氏[11]將辣椒堿分別采用滴制法和噴霧法2種制備工藝制備成海藻酸鈣微囊，結果所得微囊流動性好、球形圓整、分散性佳、穩定性理想。有效減少了辣椒堿的刺激性，提高了生物利用度，成功控制了微囊在小腸和結腸中的釋放，實現了藥物緩釋，減少了給藥次數，提高了患者的順應性，特別是針對小腸癌和結腸癌晚期患者起到持久陣痛效果，是理想的辣椒堿長效制劑。

1.4 納米中藥微囊

藥劑學上把粒徑在10～100 nm的載藥微囊稱為納米囊。藥物納米微囊以生物相容性好、可降解的高分子材料為載體，將藥物包裹成微囊，控制藥物的釋放及靶向性等。納米微囊可以在增加藥物與胃腸道的接觸面積，并隨著納米微囊粒徑的減小，藥物的溶解速率加快，進而提高藥物的吸收利用率，且具有一定的靶向性，使藥物在特定部位合理釋放，減少對非病灶部位的刺激。章氏[12]將復方夏枯草方制備成納米微囊進行復方夏枯草微囊型膠囊的新藥臨床前的藥學、藥效和穩定性試驗等研究，結果復方夏枯草納米微囊不僅有降壓效果，還有緩釋作用。郭氏[13]采用微囊技術制備了γ-亞麻酸納米微囊，實現了油性中藥微囊化。黃氏[14]將大黃酚制備成納米微囊，首次在國內外實現了注射用大黃酚的研制，不僅提高了大黃酚的藥用價值，也為更多中藥單體應用于臨床的研發奠定了基礎。魚氏等[15]在納米微囊肝定向的基因轉移實驗中，將含半乳糖基化殼聚糖與含有報告基因的質粒制備成納米微囊復合物，發現肝組織中有綠熒光蛋白表達，而作為對照組的裸質粒未發現陽性熒光。表明利用殼聚糖納米微囊載體基因轉導系統進行肝靶向性基因治療可行。

1.5 中藥復方微囊

復方微囊制劑多應用于中藥領域。中藥復方由多味中藥配伍構成，能充分體現中醫對疾病辨證施治的特點，具有較好的臨床優勢和實用價值。然而，中藥復方化學成分復雜，發揮療效的機制也不甚明確，因而在載體材料選擇、處方設計、質量監控指標和方法建立等方面都面臨較大困難。目前，中藥復方的微粒型制劑的數量還比較少，對其研究也不夠深入。

復方姜黃由姜黃素和胡椒堿組成，其中姜黃素具有降血脂、清除自由基等功能。但口服姜黃素在小腸吸收時存在生物轉化，生物利用度不高。Shoba等[16]將胡椒堿作“聚糖-海藻酸鈉緩釋微囊”，既可提高姜黃素水溶性，又能改善其對熱及儲存時間的穩定性，節約成本，提高藥效。陳氏等[17]進一步考察了復方姜黃微囊對高脂血癥大鼠血清脂質及肝臟病理的影響，結果顯示，與對照組相比，微囊制劑極大提高了姜黃素的生物利用度。戴氏等[18]采用溶劑-非溶劑法制備了復方黃連解毒微囊，并對其進行表征和穩定考察。樓氏等[19]將復方夏枯草提取物采用離子交聯法制成殼聚糖-多聚磷酸鈉納米微囊，并對其進行表征和溶出度試驗，結果其制劑較為理想，具有一定推廣價值。此外，王氏等[20]成功制備了復方莪術油微囊。吳氏等[21]將復方烈香杜鵑方制備成中藥微囊，進而將其壓成片劑。邵氏[22]研發了復方五味子仁微囊片等中藥復方微囊制劑，開拓了微粒制劑在中藥中應用的范圍，對開發中藥復方新劑型進行了有益嘗試，為今后中藥復方微粒制劑的開發提供了寶貴經驗。

1.6 新型高分子中藥微囊制劑

近年來，越來越多高分子載體材料作為囊材應用于微囊的制備中，特別是緩釋或靶向微囊制劑的研究。如聚氨基酸、聚乳酸、聚丙烯酸樹脂等合成材料，根據不同中藥單體或復方性質可選擇不同的新型載體。隨著微囊技術的發展，李氏等[23]以聚乳酸為囊材，采用乳液溶劑揮發技術制備天然藥物茶多酚-聚乳酸緩釋微囊，結果表明該微囊具有明顯的緩釋作用。竇氏等[24]采用具有良好水溶性且分子結構規整的聚乙烯醇為囊材，采用復乳界面縮聚法制備鹽酸青藤堿藥物微囊。體外釋放實驗結果表明，該微囊具有良好的緩釋作用。李氏[25]以中藥夏天無為模型藥物，選用新型藥用輔料——強酸性陽離子交換樹脂為載體，以乙基纖維素為包衣材料，采用乳化溶劑揮發法制備夏天無生物堿樹脂微囊，優化后的藥物樹脂微囊有很好的一級動力學緩釋特征，在大鼠體內可達到明顯的緩釋效果。

1.7 環境感應型中藥微囊

環境感應型中藥微囊是指選擇合適的高分子材料來制備其他環境感應型控制釋放微囊載體，如pH感應型、溫度感應型、葡萄糖敏感型微囊等，以實現環境控制不同類型的靶向給藥方式。環境感應型微囊是微囊研究制備的新趨勢，也將在靶向藥物的研究中起到重要的作用。目前，此類型微囊的研究極少，尚處于探索階段，但前景極其廣闊。

1.7.1 溫度敏感型 溫度敏感型微囊制劑采用溫度感應式載體作為藥物載體，可實現藥物在預定的時間內定量釋放，發揮良好的靶向作用。姜氏[26]采用復凝聚法將中藥蛇床子脂溶性成分制成溫敏微囊并加入婦科用凝膠中，實現了中藥溫敏凝膠研究上的突破。巨氏等[27]采用界面聚合法制備聚酰胺多孔微囊、并利用等離子體接枝填孔聚合法將聚異丙基丙烯酰胺接枝在微囊膜孔中作為溫敏開關，研制一種具有多孔微囊膜且膜孔內接枝有環境溫度感應“開關”的溫敏型智能化微囊載體，進而依靠局部定位超聲波加熱等方法定點、定時加熱的方式實現靶向給藥。陳氏等[28]采用溶劑軟模板技術制備了一種含有四氧化三鐵納米粒子的聚N-異丙基丙烯酰胺磁性溫敏微囊，并對其進行了載藥和體外釋藥研究。結果顯示，這種微囊會隨著外界溫度的變化而發生一個體積相轉變，并具有較強的磁響應性。

1.7.2 pH感應型微囊 pH感應型微囊屬于脈沖給藥系統，是基于時辰藥理學的理論，以制劑手段控制藥物釋放配合生理節律的變化，達到最佳療效的智能化給藥系統。許氏[29]以蘆丁為模型藥物，采用復凝聚法，以殼聚糖-海藻酸鈉為囊材，將其制成體外釋放呈s型脈沖釋放的pH感應型微囊，并對制劑性能進行了改良。肖氏等[30]制成的蘆丁pH感應型微囊，通過添加起泡劑將其制成胃內漂浮型微囊，微囊的釋放時滯在3～6 h之間，包封率和脈沖釋放性能俱佳。

1.7.3 葡萄糖敏感型微囊 張氏[31]針對糖尿病患者體內環境的特殊性，以高血糖為環境特征，基于苯硼酸的聚合物體系對葡萄糖具有敏感性這一特點，將其作為調節胰島素釋放的載體基質，制成糖敏感型生物微囊，進而對其糖敏感性和生物相容性進行考察，取得了良好的實驗結果。

對于環境感應型微囊制劑的研發，一個恰當的環境觸發因素是制劑成敗的關鍵，除以上3種類型，還有滲透壓敏感型、短時光照敏感型、酶改型、磁感應型、分子或離子識別型等多種類型微囊研究的報道，但迄今鮮有在中藥領域應用的報道。

2 展望

2.1 中藥微囊制劑研究的難點和局限性

微囊在制藥方面所具有的靶向、緩釋等作用已得到了藥學工作者的一致認可，更因為其能有效彌補傳統中藥制劑的缺點與不足，使其廣泛應用于中藥的制備研究中。然而，近年來對微囊制備的研究多局限于傳統的方法，且在臨床應用等方面存在一些問題，歸納起來主要來自制備工藝和包封的藥物2個方面。首先，從工藝角度來看，成功制備粒徑在1～250 μm的載藥微囊，且要求其粒徑分布均勻、囊形飽滿、包封率穩定，這是非常難的一項制劑技術。其中，載藥率低是限制其發展的最大難關。從已發表的論文看，不少載藥微囊的粒徑、囊形、包封率的合格程度還有待商榷，一些研究甚至未能給出成囊照片加以佐證。其次，藥物的選擇亦是有待探討的問題，目前無論是中藥微囊還是西藥微囊，均把抗腫瘤作為主要的研究方向，但因其成囊的工藝難度較大，且靶位釋藥速率不易掌控、質量監控指標及評價方法難以建立，這為今后科研成果的轉化造成了難度。因此，能否轉換思路、尋找新的突破口有待探討。

2.2 中藥微囊制劑未來研究方向

筆者認為，未來中藥微囊的研究具有很大的開發潛力，而中藥復方包囊將是研究的熱點和很好的突破口。此外，新型囊材的研發也是十分有價值的研究方向，但能否將中藥材直接作為一種囊材使用，延續“藥輔合一”的制劑理念，則是尚未涉獵的盲區，其研究價值急待開發。當然，中藥微囊制劑的研究應當在中醫藥理論的指導下，與現代先進的科學技術、方法和手段等相結合，才會有真正的突破性的創新。

總之，推動中藥微囊制劑的發展，使中藥微囊制劑成為安全、有效、穩定、可控的現代中藥制劑，將會充分發揮中藥的優勢，并對中醫藥走向國際化產生深遠的影響。

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（收稿日期：2014-07-13）

（修回日期：2014-08-24；編輯：梅智勝）