丙泊酚與咪達(dá)唑侖對(duì)治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的臨床觀察研究

林祐成 李莉 龍一鳴

難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（refractory status epilepticus，RSE）是指持續(xù)的癲癇發(fā)作，對(duì)初期的一線藥物如地西泮、氯硝西泮、苯巴比妥、苯妥英鈉等無效，連續(xù)持續(xù)1 小時(shí)以上者，是神經(jīng)內(nèi)科常見的急癥之一[1]。RSE 發(fā)病后引起的致殘率和致死率均較高，若不采取治療措施對(duì)其進(jìn)行控制，可能會(huì)對(duì)患者造成不可恢復(fù)性的腦功能損傷，引起嚴(yán)重的后果，因此，對(duì)RSE 進(jìn)行及時(shí)的控制是維持患者機(jī)體功能的關(guān)鍵措施。

目前，治療RSE 的藥物有多種，如咪達(dá)唑侖、丙泊酚或者靜脈注射苯妥英鈉、硫分妥鈉等，上述藥物均具有一定的不良反應(yīng)，若使用不當(dāng)可能危害患者的生命安全。為探討更為有效、安全的RSE 藥物治療方案，本研究癲癇持續(xù)患者75 例，分別研究單獨(dú)使用丙泊酚、咪達(dá)唑侖以及2 者聯(lián)合對(duì)RSE 患者的療效及其控制RSE 發(fā)作的特點(diǎn)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月～2014年1月于湖南旺旺醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者75 例，既往有癲癇病史者69 例，病程7 個(gè)月～38年，6 例否認(rèn)有癲癇病史。依據(jù)藥物治療方案的不同，分別給丙泊酚、咪達(dá)唑侖、丙泊酚與咪達(dá)唑侖聯(lián)合用藥給予抗癲癇治療，即丙泊酚組（n=25），咪達(dá)唑侖組（n=25），聯(lián)合用藥組（n=25），所有入選病例均具有抗癲癇治療適應(yīng)癥，且無禁忌證。丙泊酚組中，男15 例，女10 例；年齡29～67歲，平均年齡（43.2±3.4）歲；發(fā)病時(shí)間3.2～5.3 h，平均時(shí)間（4.3±0.4）h。咪達(dá)唑侖組中，男14 例，女11 例；年齡26～62歲，平均年齡（44.6±5.2）歲；發(fā)病時(shí)間3.0～5.9 h，平均時(shí)間（4.4±1.3）h。聯(lián)合用藥組中，男13 例，女12 例；年齡26～62歲，平均年齡（47.6±5.2）歲；發(fā)病時(shí)間3.5～5.9 h，平均時(shí)間（4.7±1.2）h。3 組患者在年齡、性別、發(fā)病時(shí)間等資料上相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：癲癇持續(xù)發(fā)作超過1 h以上，或1 h 內(nèi)反復(fù)發(fā)作且使用負(fù)荷劑量地西泮靜脈注射聯(lián)合苯巴比妥肌肉注射1 h 后不能控制發(fā)作，發(fā)作間歇意識(shí)仍未恢復(fù)正常者；均為強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，伴有意識(shí)障礙；患者及家屬簽署知情同意書并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)渭儾糠职l(fā)作持續(xù)狀態(tài)，無意識(shí)障礙患者；有繼發(fā)性頭部外傷，無法進(jìn)行腦電圖（EEG）監(jiān)測(cè)；合并有腦器質(zhì)性病變、高血壓病、糖尿病等嚴(yán)重疾患，功能失代償者；無丙泊酚、咪達(dá)唑侖過敏史患者；年齡小于18歲，大于70 歲患者及妊娠女性；家屬未簽署知情同意書患者。

1.3 治療方法 丙泊酚組：首先靜脈注射丙泊酚（國(guó)藥準(zhǔn)字H 20123318；西安力邦制藥有限公司；化學(xué)藥品，50 mL：1.0 g）1～2 mg/kg 行鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)，為減少對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響，注藥時(shí)間為3～5 min。后改為微量注射泵持續(xù)泵入丙泊酚6～10 mg/(kg·h)。達(dá)唑侖組：首先靜脈注射咪達(dá)唑侖（國(guó)藥準(zhǔn)字H 20031037；江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，10 mg/支）0.1～0.2 mg/kg 行鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)，注藥時(shí)間為3～5 min，后改為用微量注射泵持續(xù)泵入咪達(dá)唑侖0.1 mg／(kg·h)。聯(lián)合用藥組：先靜脈注射丙泊酚1～2 mg/kg 行鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)，注藥時(shí)間為3～5 min。然后改為靜脈注射丙泊酚6～10 mg/(kg·h)聯(lián)合咪達(dá)唑侖0.1～0.2 mg／(kg·h)。3 組均給予吸氧、降顱壓、保持呼吸道通暢、糾正酸堿平衡失調(diào)和水電解質(zhì)紊亂等常規(guī)處理。在治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓變化，當(dāng)出現(xiàn)明顯低血壓時(shí)給予升壓藥處理。

1.4 觀察指標(biāo) 持續(xù)監(jiān)測(cè)腦電圖、心電監(jiān)護(hù)、動(dòng)脈血?dú)獾软?xiàng)目，監(jiān)測(cè)患者用藥前、控制癲癇發(fā)作后、停藥時(shí)這3 個(gè)時(shí)點(diǎn)的心率（HR）、自主呼吸頻率（RR）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、血氧飽和度（SpO2）。采用Ramsay 鎮(zhèn)靜分級(jí)法在患者用藥后每2 小時(shí)評(píng)估1 次，記錄藥物使用總記錄、最長(zhǎng)用藥時(shí)間，用藥期間癲癇發(fā)作控制時(shí)間，低血壓發(fā)生率、死亡率。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 癲癇發(fā)作控制：藥物治療1 h 后癲癇發(fā)作減少100%且24～8 h 未再發(fā)作為完全控制；發(fā)作頻率減少≥75%為顯效；發(fā)作頻率減少≥50%為有效；發(fā)作頻率減少＜50%為無效。發(fā)作控制時(shí)間：用藥到發(fā)作停止時(shí)間。Ramsay鎮(zhèn)靜分級(jí)法評(píng)分：1 分為煩躁不安；2 分為安靜合作；3 分為對(duì)指令反應(yīng)敏捷，但發(fā)音模糊；4 分為嗜睡，呼叫可喚醒；5 分為嗜睡，對(duì)呼叫反應(yīng)遲鈍；6 分為深睡或麻醉狀態(tài)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，正態(tài)計(jì)量資料采用“±s”表示；2 組正態(tài)計(jì)量數(shù)據(jù)的組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者治療效果對(duì)比 丙泊酚組與咪達(dá)唑侖組患者療效相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而聯(lián)合用藥組對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)完全控制的有效率，顯著高于單獨(dú)使用丙泊酚組（P＜0.05），而其總體有效率則顯著高于丙泊酚組和咪達(dá)唑侖組（P＜0.05）。見表1。

表 1 3 組患者療效比較[n（%）]

2.2 3 組患者不同時(shí)刻基本指標(biāo)結(jié)果對(duì)比 3 組患者用藥前心率（HR）、自主呼吸頻率（RR）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、血氧飽和度（SpO2）與控制癲癇發(fā)作后、停藥時(shí)所測(cè)得值相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在癲癇控制后及停藥時(shí)，咪達(dá)唑侖組及聯(lián)合用藥組的SBP值與丙泊酚組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 3 組患者用藥情況、癲癇控制時(shí)間和鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)對(duì)比 聯(lián)合用藥后，丙泊酚與咪達(dá)唑侖2 種藥物分別比單獨(dú)使用的組別減量（P＜0.05），且咪達(dá)唑侖用藥后，較丙泊酚單獨(dú)用藥及2 者聯(lián)合用藥的控制時(shí)間較長(zhǎng)（P＜0.05），聯(lián)合用藥后鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)較2 組增高（P＜0.05）。見表3。

2.4 3 組患者用藥后不良反應(yīng)對(duì)比 藥物治療后，僅有丙泊酚組2 例患者出現(xiàn)低血壓，其余患者未發(fā)生其他并發(fā)癥。治療過程中未見死亡病例。

3 討論

RSE 是急診科以及神經(jīng)內(nèi)科的危急癥之一，對(duì)患者產(chǎn)生嚴(yán)重的危害。RSE 發(fā)作是會(huì)導(dǎo)致大腦代謝率急劇增加，耗氧量增加，所釋放的大量的興奮性氨基酸以及各種神經(jīng)毒性代謝中間產(chǎn)物，可對(duì)大腦神經(jīng)元造成不可逆轉(zhuǎn)的損傷。此外，RSE 發(fā)作時(shí)去甲腎上腺素激素急驟升高，會(huì)導(dǎo)致心律失常，水電解質(zhì)紊亂及代謝性酸中毒等加重腦水腫，嚴(yán)重者可誘發(fā)多器官障礙。RSE 發(fā)作的持續(xù)時(shí)間越久，對(duì)機(jī)體的危害程度越大，且控制越困難，并發(fā)癥越多，死亡率越高。因此，迅速明顯診斷RSE，并選擇最有效的療法對(duì)保護(hù)患者大腦神經(jīng)功能，減少后遺癥的發(fā)生有重要作用。

表3 3組患者用藥量、最長(zhǎng)用藥時(shí)間、癲癇控制時(shí)間和鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)比較(n=25，±s)

表3 3組患者用藥量、最長(zhǎng)用藥時(shí)間、癲癇控制時(shí)間和鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)比較(n=25，±s)

注：聯(lián)合用藥組與丙泊酚組相比，aP＜0.05；聯(lián)合用藥組與咪達(dá)唑侖組相比，bP＜0.05

組別 用藥量（mg/kg）用藥時(shí)間（h）癲癇控制時(shí)間（min） 鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)丙泊酚組 84.67±12.35 13.46±2.25 3.56±1.2 3.64±0.7咪達(dá)唑侖組 4.63±2.46 15.36±3.32 4.22±0.6 3.56±0.4聯(lián)合用藥組丙泊酚24.57±14.35a 14.35±2.35ab 3.46±0.7ab 4.24±0.3ab咪達(dá)唑侖 2.53±1.99b

丙泊酚作為烷基酚類的短效鎮(zhèn)靜催眠藥，具有起效快，作用時(shí)間短，撤藥后患者清醒速度快等優(yōu)點(diǎn)，且其鎮(zhèn)靜深度呈劑量依賴性，鎮(zhèn)靜深度容易控制[2]。但其作用機(jī)制中，可通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而抑制呼吸和循環(huán)作用，引起患者不良反應(yīng)。咪達(dá)唑侖為苯二氮卓類藥物，具有較好的鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、肌肉松弛、抗驚厥等作用，在危重患者的應(yīng)用中有著獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，可通過適當(dāng)調(diào)節(jié)藥物劑量而達(dá)到相應(yīng)的鎮(zhèn)靜水平[3]。

本研究中2 種藥物單獨(dú)使用時(shí)，對(duì)控制SE 的有效率均達(dá)到80%以上，但是聯(lián)合用藥可提高藥物療效。3 組患者用藥前這5 個(gè)指標(biāo)心率（HR）、自主呼吸頻率（RR）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、血氧飽和度（SpO2）與控制癲癇發(fā)作后、停藥時(shí)相比，均有顯著改善（P＜0.05），同時(shí)丙泊酚使用后，患者的收縮壓降低幅度大于另外2 組（P＜0.05），且癲癇控制時(shí)間較咪達(dá)唑侖短（P＜0.05），分析原因認(rèn)為丙泊酚較咪達(dá)唑侖起效快，對(duì)循環(huán)的影響較大，因此，需在有嚴(yán)格監(jiān)護(hù)下使用，同時(shí)，可發(fā)現(xiàn)該藥停止使用后患者恢復(fù)迅速，即使長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用亦無明顯蓄積作用[4-5]。咪達(dá)唑侖作為新一代苯二氮卓類的藥物，較好的鎮(zhèn)靜效果，且無耐藥性和蓄積中毒征兆，對(duì)循環(huán)影響較小，并且在適當(dāng)?shù)膭┝肯履芎芎玫乇Ａ艋颊咭欢ǖ淖灾骱粑溥_(dá)唑侖半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，患者蘇醒需要的時(shí)間要比異丙酚明顯延長(zhǎng)。本研究發(fā)現(xiàn)，2 者聯(lián)合應(yīng)用會(huì)減少總體用藥量，并且能達(dá)到較高的鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)，縮短癲癇的控制時(shí)間，相比于單獨(dú)使用，發(fā)揮出更好的效果，與國(guó)內(nèi)部分研究結(jié)果相似[6-8]。

表2 3 組患者用藥前后各檢測(cè)指標(biāo)比較(±s)

表2 3 組患者用藥前后各檢測(cè)指標(biāo)比較(±s)

注：聯(lián)合用藥組與丙泊酚組相比，aP＜0.05；聯(lián)合用藥組與咪達(dá)唑侖組相比，bP＜0.05；控制癲癇后與丙泊酚組相比，cP＜0.05；停藥時(shí)與丙泊酚組相比，dP＜0.05

組別 例數(shù) 指標(biāo) 用藥前 控制后 停藥時(shí)丙泊酚組 25 HR（次/min） 113.62±21.34 93.12±12.34 91.54±19.23 RR（次/min） 29.98±7.32 23.34±5.32 21.45±3.45 SBP（mmHg） 142.24±12.34 103.45±14.34 101.35±16.42 DBP（mmHg） 88.34±12.34 67.35±13.56 65.45±10.24 SpO2（%） 95.23±2.40 99.34±1.35 98.35±1.33咪達(dá)唑侖組 25 HR（次/min） 118.35±21.34 103.43±22.34 102.35±35.32 RR（次/min） 32.34±9.34 26.35±10.34 24.34±8.93 SBP（mmHg） 139.34±12.34 113.35±13.44 c 111.24±10.23 d DBP（mmHg） 79.32±10.24 64.35±11.24 62.34±21.02 SpO2（%） 94.35±2.35 99.34±3.45 101.45±2.35聯(lián)合用藥組 25 HR（次/min） 112.34±19.34 ab 93.34±21.24 ab 90.32±19.34 ab RR（次/min） 31.59±5.35 ab 24.34±3.45 ab 23.13±5.34 ab SBP（mmHg） 143.23±23.45 ab 112.34±12.34 abc 110.53±16.43 abd DBP（mmHg） 82.34±12.24 ab 64.35±11.25 ab 63.64±8.35 ab SpO2（%） 95.32±3.45 ab 99.34±2.35 ab 100.23±2.34 ab

綜上所述，丙泊酚治療對(duì)循環(huán)的抑制作用較大。咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜治療可導(dǎo)致藥物蓄積和鎮(zhèn)靜效應(yīng)延長(zhǎng)。如采用丙泊酚聯(lián)合咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜治療不僅能達(dá)到良好的鎮(zhèn)靜效果，減少藥物的總體用量，還能減輕丙泊酚對(duì)循環(huán)的抑制作用，改善患者的抵抗癥狀，最終達(dá)到較好的治療效果。

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