青少年甲狀腺癌及超聲對其診斷的應用價值

董屹婕 綜述 詹維偉 審校

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院超聲科，上海 200025

·專家述評·

青少年甲狀腺癌及超聲對其診斷的應用價值

董屹婕 綜述 詹維偉 審校

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院超聲科，上海 200025

詹維偉，主任醫師，博士生導師。現任上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院超聲診斷科主任、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院北院超聲診斷科主任。擅長甲狀腺、乳腺及淺表淋巴結等淺表器官的超聲診斷與介入治療。主要社會職務有中國醫師協會超聲醫師分會淺表器官專業委員會副主任委員、中國超聲醫學工程學會淺表器官和外周血管專業委員會副主任委員、中國醫師協會超聲醫師分會常務理事、中華醫學會上海分會超聲專業委員會委員(兼任淺表器官組組長)、中國醫師協會超聲醫師分會《甲狀腺超聲檢查指南》起草組組長。發表國內外專業論文100多篇，主編《乳腺超聲影像報告與數據系統解讀》、《內分泌疾病超聲診斷》、《甲狀腺及甲狀旁腺超聲影像學》、《淺表器官超聲診斷》和《淺表器官超聲診斷學圖解》。

青少年甲狀腺癌在許多方面與成人相似，但其臨床表現、惡性風險及長期預后存在著特殊性。多數青少年甲狀腺癌屬于分化良好型的甲狀腺惡性腫瘤(differentiated thyroid carcinoma，DTC)，10年生存率達90%以上，且生存時間比成人長。甲狀腺超聲及超聲引導下細針穿刺細胞學檢查在青少年甲狀腺癌的術前診斷、臨床分期、手術方式指導以及術后隨訪評估中扮演著重要角色，應作為青少年甲狀腺癌篩查及診斷的首選影像學檢查技術。

青少年甲狀腺癌；超聲；超聲引導下細針穿刺細胞學檢查

甲狀腺結節在青少年人群中的發病率較低，預后較成人好，但甲狀腺惡性腫瘤的風險顯著高于成人[1]。雖然青少年甲狀腺篩查不如成人普及率高，但超聲檢查及超聲引導下細針穿刺技術在青少年甲狀腺癌的早期診斷、臨床風險評估及指導手術方式中起重要和不可替代的作用。本文就青少年甲狀腺癌及甲狀腺超聲在青少年甲狀腺癌中的應用價值進行綜述，旨在更好地指導青少年甲狀腺癌的臨床處理。

1 青少年甲狀腺癌

一般將發生在19歲以下人群的甲狀腺惡性腫瘤定義為青少年甲狀腺癌[2]。但為了更準確地定義腫瘤發生、發展變化對青少年的影響，從有利于調整治療方案的角度考慮，美國甲狀腺協會(American Thyroid Association，ATA)指南中推薦青少年甲狀腺癌的患病年齡應定在≤18歲[3]。青少年甲狀腺結節的診斷和治療方法參照成人。對于診斷明確的甲狀腺癌，目前常規治療為甲狀腺全切術加術后131I內放療(radioactive iodine-131，RAI)，目標是達到全身掃描“無瘤”和極低血清甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)水平的全陰性狀態。然而，近年來有學者發現，術后131I內放療可能使繼發性腫瘤的發病率有所增加，導致原發分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)患者的死亡率升高[4-8]。因此，成人的治療方法和臨床評估手段可能已不適合青少年人群。2015年，ATA針對青少年分化良好型甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)，發布了最新診斷及臨床處理指南，調整了青少年甲狀腺癌治療方案[3]。

1.1 流行病學

甲狀腺癌是青少年罕見的惡性腫瘤，占青少年惡性腫瘤的0.5%～3%，是青少年最常見的內分泌惡性腫瘤[1-2]。國外文獻報道，超聲對青少年甲狀腺結節的檢測率為0.2%～5.1%，惡性率達9.2%～50%，平均為26.4%[9-11]。一項包含1 753例甲狀腺癌的研究顯示，經年齡結構調整后，10歲以下的發病率約1/100萬，10～14歲的發病率約1/20萬，15～19歲的發病率升高至1/7.5萬[12]。宋凱等研究浙江省腫瘤登記地區的甲狀腺癌發病率，顯示2000—2009年該地區的甲狀腺癌發病率從15歲起呈明顯上升趨勢[13]。青春期前，甲狀腺結節的發病率在性別上并無很大差異，但青春期后女性發病率比男性高4倍[14]。也有文獻報道，15歲以下發病率男女比為1∶1.5，15～20歲為1∶3[10]。15～19歲，甲狀腺癌在男性明確診斷的惡性腫瘤中排第8位，在女性明確診斷的惡性腫瘤中排第2位[15]。性激素的改變可能是造成女性甲狀腺疾病高于男性的獨立危險因素[16]。

1.2 危險因素

放射性照射是目前公認的與腫瘤發生有關的最重要危險因素。甲狀腺腺體在兒童時期對外輻射較敏感，尤其是1歲以下幼兒。在兒童期有輻射暴露史者，其甲狀腺結節中20%～30%為惡性腫瘤[1,2,9,14,17-22]。另一重要的危險因素是遺傳和家族史，約5%濾泡上皮來源的青少年甲狀腺癌具有家族史，此類家族性甲狀腺癌患者往往比散發者預后差[23]。其中最常見的是家族性PTC和賀氏細胞甲狀腺癌(Hurthle cell thyroid carcinoma)。甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)雖只占青少年甲狀腺癌的5%，但文獻報道與家族遺傳相關的病例達25%，其中約20%與RET原癌基因突變有關。家族性MTC可能單獨存在，也可能作為多發性內分泌瘤病Ⅱ型(multiple endocrine neoplasia type Ⅱ，MEN Ⅱ)的一部分，包括MEN Ⅱa 和MEN Ⅱb。MEN Ⅱ患者罹患MTC時，MEN Ⅱb患者的年齡較MEN Ⅱa患者更小。此外，一項包含365例合并自身免疫性甲狀腺炎的研究發現，31.5%的青少年患有結節，其中3%為惡性，大結節(長徑＞1 cm)者惡性率為20%，與不合并自身免疫性甲狀腺炎的青少年人群平行[24]。

1.3 臨床特點

青少年甲狀腺癌最常見的臨床表現是出現甲狀腺結節或頸部淋巴結腫大。外科觸診可對初診甲狀腺問題的青少年進行大致評估，包括結節大小、均勻性、硬度、觸痛、生長狀況及與周圍組織的粘連等。由于27%～83%的甲狀腺癌患者伴有局部淋巴結問題[25-27]，因此對疑為惡性的患者還應進行頸部淋巴結觸診檢查。絕大多數青少年甲狀腺結節以無痛性的頸部腫塊為首發癥狀，少數是由頸部或其他部位影像學檢查時意外發現[28]。青少年甲狀腺癌的病理類型與成人相似，大部分為濾泡上皮來源的DTC。其中主要為PTC，組織病理學上分為經典型、濾泡型、彌漫硬化型、高細胞型、柱狀細胞型和玻璃樣-梁狀型等亞型；其次為甲狀腺濾泡癌(follicular thyroid carcinoma，FTC)；而MTC少見，是一種來源于濾泡旁細胞(C細胞)的內分泌腫瘤，可因腫瘤具有內分泌功能而出現相應的臨床表現[29-30]。MTC在臨床上可分為散發性和遺傳性。散發性MTC多為單發結節，而遺傳性MTC 多累及雙側[31]。青少年中低分化甲狀腺癌極其罕見[32-33]。然而，即使是預后良好的DTC，青少年患者確診時淋巴結轉移率仍顯著高于成人，達40%～90%[20]，甲狀腺外侵犯率高，肺轉移率為20%～30%[21,34-35]，腫瘤臨床分期較晚，且易復發[1]。有研究認為，PTC中多灶癌的比例在青少年中較成人高，原因是腫瘤的本質傾向于表現為單克隆增殖，而不是遠處轉移，這也可能是青少年甲狀腺癌預后優于成人的原因之一[36-37]。年齡越小的DTC患者越易復發，死亡率越高，＞10歲的DTC患者預后與成人逐漸接近[35,38]。

2 超聲在青少年甲狀腺癌中的應用

青少年甲狀腺癌的超聲表現與成人大致相同，主要鑒別診斷包括先天性甲狀腺功能減低、異位甲狀腺、甲狀舌骨囊腫、異位胸腺等。除了詳細掃查整個甲狀腺(包括錐狀葉)，淋巴結超聲檢查必須同時進行。

2.1 青少年甲狀腺癌的超聲診斷

2.1.1 甲狀腺癌原發灶的超聲表現

超聲聲像圖上甲狀腺惡性腫瘤主要分為兩型：結節型和彌漫型[39]。

2.1.1.1 結節型

Drozd等[39]研究認為，結節型甲狀腺癌中，88%青少年患者為單發結節，12%為兩個或以上結節。國內最新研究報道，141例青少年甲狀腺腫瘤中所有患者均表現為結節型[40]。灰階超聲表現中，結節呈低回聲、結節邊緣不規則、結節位于甲狀腺包膜下這3項指標在甲狀腺癌中顯著區別于甲狀腺良性病變；其他超聲表現，如聲暈、回聲均勻性和微鈣化等指標則無顯著性差異[39]。一項較早的兒童甲狀腺腫瘤研究認為，如果不考慮結節大小，結節形態不規則及結節中央和邊緣混合血供可推薦用于甲狀腺癌診斷[41]。何玉霜等也認為，在青少年甲狀腺腫瘤的良惡性鑒別中，形態不規則、腫瘤內部血流豐富而周邊乏血供在預測惡性結節中的診斷效能最好[40]。需注意的是，在結節型甲狀腺癌患者中，一些用于成人的甲狀腺癌超聲特征在青少年患者中的準確率相對較低。如腫瘤呈垂直位生長，在成人甲狀腺結節良惡性鑒別中的診斷效能最好[18]；而在青少年甲狀腺癌中，由于腫瘤臨床分期較晚，腫塊通常較大，這一指標的診斷價值大大下降。因此，成人甲狀腺癌診斷標準不能完全適用于鑒別這一類型的青少年甲狀腺癌。總體而言，結節型青少年甲狀腺癌的超聲表現與成人類似，任何一個獨立的超聲指標都無法100%地預測結節的良惡性，多個指標聯合能提高診斷的準確率。

FTC與良性濾泡性腫瘤在聲像圖上很難鑒別。典型FTC多表現為實性腫塊，體積較大，一般＞2 cm，形態較規則，邊界一般尚清晰，邊緣較光整，內部呈中等偏低回聲或低回聲。與甲狀腺腺瘤相比，FTC的內部回聲往往更低，回聲分布更多出現不均勻或呈斑片狀等回聲與低回聲相間，腫塊周邊伴或不伴低回聲聲暈，有聲暈者亦多為厚薄不均型，腫塊可出現液化及鈣化[42-44]。有研究則認為FTC很少發生液化[45]，彩色多普勒顯示中央及周圍血供較豐富或豐富。

青少年MTC超聲表現常不典型，鑒別診斷較困難。王文涵等[31]研究認為，MTC某些特 征與PTC類似，多為實性低回聲。MTC還具備其他一些特點：如腫瘤位置多位于甲狀腺中上極，體積較大；與PTC相比，邊界較清晰，邊緣較光整，形態較規則，水平位生長為主，更易出現毛糙的粗鈣化而不是砂礫樣的微鈣化，血供也更豐富[31]。部分MTC腫塊中可見小片狀無回聲，被認為與組織病理學上可見黏液有關[46]。

2.1.1.2 彌漫型

彌漫型甲狀腺癌表現為甲狀腺體積明顯增大，發生彌漫性結構改變，呈低回聲或混合回聲，分布不均勻。這與自身免疫性甲狀腺炎超聲表現相似，診斷只能通過細針穿刺細胞學檢查(fine-needle aspiration cytology，FNAC)來明確。該型可能是由于病灶呈多灶性生長，生長迅速所致；在有些病例病理類型為彌漫硬化型乳頭狀癌。楊琳等報道的166例青少年甲狀腺腫塊中，彌漫硬化型PTC在所有PTC亞型中排第2，僅次于經典型PTC。該型患者腫瘤侵犯甲狀腺外組織，頸部淋巴結轉移和肺轉移的發生率均高于經典型PTC[47]。

2.1.2 頸部轉移性淋巴結的超聲表現

青少年甲狀腺癌的轉移性淋巴結非常多見，主要發生在PTC及MTC患者中。轉移性淋巴結一般分布在頸內靜脈走行沿線，PTC的中央組淋巴結轉移發生率最高。FTC傾向通過血行轉移至肺和骨，頸部淋巴結轉移較少見。MTC的淋巴結轉移率也非常高，達60%～80%[48]。典型的轉移性淋巴結可表現為形態趨圓，縱橫比＞0.5，淋巴門結構不明顯或消失，內部回聲不均，皮質增厚，淋巴結內出現微鈣化，回聲不均及發生液化，彩色超聲顯示淋巴結邊緣及中央血供增多等。有些不典型的轉移性淋巴結僅表現為皮質稍增厚，點狀鈣化或淋巴結內回聲不均，淋巴結的縱橫比和體積均無明顯改變。Patel等研究認為，淋巴結內回聲不均、淋巴結內微鈣化及淋巴結體積增大是PTC轉移性淋巴結的特征性超聲表現[49]。原發灶為MTC的轉移性淋巴結內多數不伴鈣化[50]。

2.2 超聲引導下甲狀腺FNAC檢查

甲狀腺FNAC檢查在成人甲狀腺結節診斷中被視為成本-效益最高的方法[3]。與成人相比，目前FNAC檢查在青少年甲狀腺癌診斷中的角色并沒有很好地建立起來[51]。

2.2.1 FNAC檢查

青少年FNAC檢查的指征與成人類似，但由于青少年尤其是兒童對有創性檢查的耐受性和依從性較成人差，完成這項檢查更具挑戰性，有文獻報道在操作過程中可能需適當使用鎮靜劑[52]。以往報道FNAC檢查的并發癥可能有乳頭狀內皮增生、出血、血管浸潤、血栓形成、纖維化、囊性變、梗塞及膿腫等[53-56]，這些并發癥在成人中未見，可能是以往FNAC檢查均在觸診引導下進行，而青少年的頸部解剖結構較成人細微，易造成損傷。有報道指出FNAC檢查在青少年甲狀腺腫瘤中的診斷準確率為77.2%～98.6%，靈敏度為60%～100%。然而，FNAC檢查的診斷結果受多方面因素影響，不但與結節自身特點密切相關，還與操作者水平、FNAC檢查方法、切片制備及細胞學解讀等有關。最新的指南推薦，對超聲懷疑甲狀腺惡性腫瘤的青少年，FNAC檢查應當在超聲引導下，由熟悉青少年頸部解剖結構特點的經驗豐富的醫師操作完成，以盡可能提高診斷的靈敏度，減少穿刺針數和診斷不明確而造成的重復穿刺[57]。

2.2.2 FNAC檢查的分子基因學研究

雖然超聲引導下甲狀腺FNAC檢查能有效提高術前甲狀腺癌的準確率，但其并非沒有局限性。眾所周知，2007年國際腫瘤協會甲狀腺細針穿刺科學會議討論通過的Bethesda分類系統共分為6類，具體為：Ⅰ，不能診斷或標本不滿意；Ⅱ，良性；Ⅲ，意義不明確的細胞非典型性病變或意義不明確的濾泡性病變(atypia of undetermined significance/follicular lesion of undetermined significance，AUS/FLUS)；Ⅳ，濾泡性腫瘤或懷疑濾泡性腫瘤(follicular neoplasm/suspicious for follicular neoplasm，FN)，這一分類中還包括賀氏細胞腫瘤或懷疑賀氏細胞腫瘤(嗜酸性腺瘤)；Ⅴ，可疑惡性(suspicious for malignancy，SUSP)；Ⅵ，惡 性[58]。在細 胞 學 結 果 為 Ⅰ 類 和Ⅲ類的成人患者中，甲狀腺癌的發病率分別為1%～4%和5%～15%[58-59]。青少年甲狀腺癌的術前診斷比成人更為重要和謹慎，對于FNAC檢查不能明確診斷的患者，分子基因學檢測正逐步受到重視并在臨床中開展。將細針穿刺的樣本通過細胞增殖，進行分子突變分析和基因重排檢測，采用分子標記如RAS、RET/PTC、PAX8/ PPAR和BRAF等，能進一步提高FNAC檢查的診斷靈敏度和特異度[60-61]。Monaco等研究表明，在Bethesda分類為AUS/FLUS時，通過基因檢測，在17%的青少年FNAC標本中發現了分子突變和基因重排，經手術證實惡性率完全一致[60]。值得注意的是，目前多數分子基因方面的研究針對的是PTC和MTC；當Bethesda 分類為Ⅳ類時，也就是懷疑濾泡性腫瘤時，仍建議直接手術切除。

3 結語

超聲在青少年甲狀腺癌的篩查、診斷、術前術后評估及隨訪中均發揮重要作用。早期研究證實超聲是評估兒童甲狀腺異常的良好手段[41]，對切爾諾貝利核電站事故污染地區兒童進行的超聲篩查工作也證明超聲在青少年甲狀腺癌篩查中的價值[62]。超聲還可對兒童時期因癌癥治療而受輻射的患者進行甲狀腺病變篩查。對于這類患者，臨床體檢發現15%出現甲狀腺異常，超聲發現44%出現甲狀腺異常，因此超聲是探測兒童時期甲狀腺癌的一種敏感、價廉和非侵入性手段[63]。甲狀腺超聲檢查是初診青少年甲狀腺疾病患者首選的影像學技術之一[9]，尤其對有吞咽困難、聲音嘶啞、喉頭異物感、氣短等頸部壓迫癥狀的兒童，應立即進行檢查以明確有無結節及腫塊大小[64]。結合超聲引導下FNAC檢查，絕大多數患者能及時明確診斷。對細胞學結果仍無法明確診斷的病例，分子基因檢測能有效提高診斷的靈敏度和準確率。另外，對術前甲狀腺癌患者，超聲是評價腫瘤分期的重要手段，直接決定了患者的臨床分期、手術方式及手術范圍。ATA的青少年甲狀腺癌指南中明確指出，對于所有懷疑惡性結節的青少年，都應當進行全面、細致的頸部淋巴結超聲掃查及評估。對懷疑轉移性淋巴結，可進行細針穿刺以明確診斷。對術后患者，超聲對評價手術切除后甲狀腺床有無復發、頸部淋巴結情況等也起十分重要的作用，是長期隨訪中最有效和易被接受的影像學檢查。

綜上所述，青少年甲狀腺癌的預后良好，但其臨床特點、治療方法與成人相比有特殊性。甲狀腺超聲及超聲引導下FNAC檢查是青少年甲狀腺癌診斷中重要的輔助手段之一，在術前診斷、術后評估及隨訪中應作為首選方法。

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Pediatric thyroid cancers and the value of ultrasound in diagnosis of pediatric thyroid cancers

DONG Yijie,ZHAN Weiwei (Department of Ultrasound, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China)

ZHAN Weiwei E-mail: shanghairuijin@126.com

There is something in common between pediatric thyroid cancer and adult thyroid cancer. However, pediatric thyroid cancers have some specificities including clinical manifestations, risk factors, and long-term follow-up. Most pediatric thyroid cancers have good prognosis, with ten-year survival rate above 90% and longer survival than adults. Ultrasound and ultrasoundguided fine-needle aspiration cytology are preferred in the diagnosis, preoperative staging and postoperative assessment of pediatric thyroid cancers.

Pediatric thyroid cancer; Ultrasound; Ultrasound-guided fine-needle aspiration cytology

R445.1

A

1008-617X(2015)04-0241-07

2015-11-30）

詹維偉 E-mail：shanghairuijin@126.com