注射用頭孢孟多酯鈉與注射用奧美拉唑鈉的配伍禁忌探討

黎敏如

注射用頭孢孟多酯鈉與注射用奧美拉唑鈉的配伍禁忌探討

黎敏如

目的探討注射用頭孢孟多酯鈉與注射用奧美拉唑鈉的配伍禁忌。方法高效液相色譜法(HPLC)法測定頭孢孟多酯鈉、奧美拉唑鈉配伍液在4、25、30℃環境下放置6 h內不同時間點外觀、相對含量及pH值的變化。結果在室溫(25、30℃)條件6 h下, 配伍液外觀、澄明度及pH值發生明顯變化, 且頭孢孟多酯鈉、奧美拉唑鈉含量明顯降低。結論注射用頭孢孟多酯鈉與注射用奧美拉唑鈉存在配伍禁忌, 應間隔使用。

頭孢孟多酯鈉；奧美拉唑鈉；配伍禁忌

頭孢孟多酯鈉(cefamandole nafate)為第二代頭孢菌素類廣譜抗生素, 奧美拉唑鈉是臨床常用質子泵抑制劑和抗酸藥,二者常聯用于放化療后引起胃潰瘍或食管炎合并咽部感染等疾病的治療［1］。2014年10月, 本院臨床科室報告指出二者應用時出現明顯的外觀顏色變化, 推斷屬配伍禁忌, 因及時更換輸液器及藥液, 患者無不良反應發生, 但《400種中西藥注射劑臨床配伍應用檢索表》［2］及藥品說明書均無以上兩種注射針劑存在配伍禁忌的說明。為確保用藥安全, 本實驗參照相關文獻方法［3,4］, 采用高效液相色譜法對上述兩藥配伍穩定性及外觀、pH值進行觀察, 為臨床用藥提供參考。現報告如下。

1 材料與方法

1.1 儀器與試藥 島津LC-2010HT型高效液相色譜儀及配套工作站, 上海雷磁儀器廠PHS-3C酸度計, 常州諾基儀器有限公司BS124S型電子分析天平。注射用頭孢孟多酯鈉(海南靈康制藥有限公司, 國藥準字H20057291, 規格：0.5 g), 注射用奧美拉唑鈉(蘇州二葉制藥有限公司, 國藥準字H20103381,規格：60 mg), 頭孢孟多酯鈉、奧美拉唑鈉對照品均購于中國藥品生物制品檢定所。

1.2 實驗方法

1.2.1 波長的選擇 精密稱取頭孢孟多酯鈉、奧美拉唑鈉對照品, 0.9%氯化鈉溶液溶解制成2.0 mg/ml、0.6 mg/ml對照品溶液, 190～400 nm波長內進行掃描發現：頭孢孟多酯鈉、奧美拉唑鈉最大吸收波長分別為(270±1)nm、(300±1)nm。301 nm處奧美拉唑鈉、頭孢孟多酯鈉均可實現最大吸收, 可選擇為測定波長。

1.2.2 色譜條件 色譜柱Agilent HC-C18(4.6 mm×250 mm, 5 μm)；流動相：乙腈-水(35∶65), 流速1.0 ml/min；檢測波長301 nm；柱溫25℃, 進樣量10 L。

1.2.3 線性關系考察 精密稱取頭孢孟多酯鈉、奧美拉唑鈉對照品適量, 加0.9%氯化鈉溶液稀釋制成不同濃度系列溶液, 按“1.2.2”色譜條件進樣, 以對照品的峰面積(A)對濃度(C)進行線性回歸, 得回歸方程：A孟=1.0120 C孟-4.2300, r=0.9996(n=5)；A奧=2.3107 C奧-4.6102, r=0.9993(n=5)。表明頭孢孟多酯鈉在2.4～56.0 μg、奧美拉唑鈉在0.06～0.60 μg范圍內線性關系良好。

1.2.4 精密度實驗 取0.40 mg/ml頭孢孟多酯鈉對照品溶液和0.030 mg/ml奧美拉唑鈉對照品溶液10 μl, “1.2.2”色譜條件下重復進樣5次, 測得頭孢孟多酯鈉、日內精密度RSD分別為0.64%、0.75%。

1.2.5 回收率實驗 取不同濃度(0.30、0.40、0.48 mg/ml)的頭孢孟多酯鈉對照品溶液, 分別加入0.4 mg/ml奧美拉唑鈉氯化鈉溶液中, 按“1.2.2”色譜條件進行測定, 代入回歸方程, 測得頭孢孟多酯鈉平均回收率98.25%, RSD 1.91%。取奧美拉唑鈉不同濃度(0.030、0.064、0.096 mg/ml)對照品溶液分別加入10 mg/ml頭孢孟多酯鈉溶液中, 測得奧美拉唑鈉平均回收率99.17%, RSD 1.82%。

1.2.6 穩定性與重復性實驗 精密量取已配置頭孢孟多酯鈉、奧美拉唑鈉溶液, “1.2.2”色譜條件下0、2、4、6 h分別進行含量測定, 測得RSD為1.27%和0.75%, 重復進樣5次,測得RSD為0.82%和0.70%。表明樣品溶液在6 h內穩定、可重復性好。

1.2.7 配伍穩定性考察 模擬臨床用藥濃度, 精密稱取注射用頭孢孟多酯鈉1 g、奧美拉唑鈉42.6 mg, 加0.9%氯化鈉溶液稀釋制成10 mg/ml和0.4 mg/ml的溶液, 按1∶1比例混合, 避光條件下分別靜置于4、25、30℃環境中, 0、2、4、6 h時觀察外觀變化及有無可見異物, 測定pH值及不同時間點的相對含量。

2 結果

2.1 外觀變化 避光條件下4℃放置6 h, 配伍液均為澄明液體, 無沉淀及氣泡產生；25、30℃放置10 min左右顏色逐漸加深變為黃色, 1 h時為淡咖啡色, 放置6 h顏色無消退,期間有少許沉淀物析出。

2.2 pH值變化 不同溫度條件下, 不同時間內pH值有一定變化。見表1。

2.3 相對含量變化 溫度越高、時間越長, 頭孢孟多酯鈉和奧美拉唑鈉的相對含量越低。見表2。

表1 不同時間點和溫度時配伍液pH值變化

表2 不同時間點和溫度時配伍液相對含量的變化(%)

3 討論

本實驗發現：避光條件下, 4℃條件下6 h內頭孢孟多酯鈉與奧美拉唑鈉配伍液各指標均未發生明顯變化。但在室溫條件(25、30℃)下, 隨著時間的延長、溫度的升高, 配伍藥液顏色、澄明度、藥物成分相對含量及pH值均發生一定變化,且伴有少許沉淀物析出。表明兩種注射藥劑存在配伍禁忌。推測其原因, 可能在于頭孢孟多酯鈉的化學結構中有不穩定的β-內酰胺環, 遇酸、堿、熱時易水解［5］。另一種藥注射用奧美拉唑鈉具有亞磺酰基苯并咪唑化學結構, 制備為鈉鹽成分, 呈弱堿性, 配伍液穩定性易受pH值、溫度、金屬離子等多種因素的影響。有報道指出, 奧美拉唑鈉的穩定性與配伍藥液pH值有顯著正相關關系, pH值高, 穩定性較好,反之則降低, 遇酸性環境時, 奧美拉唑的化學結構極易發生破壞性變化, 從而出現臨床報告指出的變色、沉淀析出現象［6］。

已有臨床試驗表明, 注射用奧美拉唑鈉0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液100 ml配伍, 穩定性指標均無明顯改變, 6 h內觀察均未見不溶性微粒, 因此, 可以推斷注射用頭孢孟多酯鈉、奧美拉唑鈉溶液配伍穩定性差與9%氯化鈉注射液無關。另外, 由于注射用奧美拉唑鈉處方中含有鰲合劑乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na)［7］, 因此可以排除金屬離子影響奧美拉唑鈉配伍溶液穩定性, 致奧美拉唑氧化變色的可能性。由此, 可以推斷, 以上二藥配伍溶液發生變色和沉淀析出的原理主要為：①注射用頭孢孟多酯鈉為酯類, 易水解, 加入氯化鈉溶液時pH值降低, 呈酸性, 而奧美拉唑鈉化學結構中磺酞基為弱堿性, pKa約4.0, pH值在9.0～10.0之間有較好的穩定性, 偏酸性條件下則會迅速降解, 從而導致溶解度變化和溶液變色［8］。②注射用奧美拉唑鈉為鈉鹽成分,溶解度高(0.5 mg/ml), 而臨床常用的最大濃度為40 mg/ml, 奧美拉唑鈉溶液遇酸性環境如頭孢孟多酯鈉溶液后, pH值降低, 會生成游離的奧美拉唑, 在輸液瓶中形成少量沉淀物。此外, 病室溫度的升高則會加速上述反應的發生。

實驗結果顯示：為減少不良反應發生風險, 臨床用藥時應避免注射用奧美拉唑鈉與酸性藥物同用, 盡量單獨使用,配伍頭孢孟多酯鈉等抗生素時, 宜間隔使用或加用0.9%氯化鈉注射液進行沖管。

［1］ 鄭芳, 李聰, 黃麟杰, 等.HPLC-DAD考察頭孢孟多酯鈉與卡絡磺鈉在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液中的配伍穩定性.安徽醫藥, 2013, 17(8):1302-1304.

［2］ 國家藥典委員會.中國藥典(二部).北京:中國醫藥科技出版社, 2010:639-640.

［3］ 殷衛清, 唐葉秋, 陸敏, 等.卡絡磺鈉與頭孢拉定等17種常用藥物的配伍穩定性.抗感染藥學, 2012, 9(2):145-147.

［4］ 田洪霞, 陳倩, 王曉燕, 等.注射用美洛西林鈉與奧硝唑注射液存在配伍禁忌.中國臨床藥理學雜志, 2012, 28(9):690-691.

［5］ 張小敏.注射用頭孢孟多酯鈉與甲氧芐啶注射液存在配伍禁忌.護理實踐與研究, 2011, 24(8):211.

［6］ 陳艷偉, 賀軍, 梁卉, 等.2013年6月大連醫科大學附屬第一醫院注射用奧美拉唑鈉的使用情況分析.現代藥物與臨床, 2014, 29(11):1297-1302.

［7］ 陳奕伸, 梁嘉碧, 卓飛霞.注射用奧美拉唑鈉常見配伍禁忌.北方藥學, 2014, 11(5):90-91.

［8］ 文曉紅.注射用磷酸川芎嗪與注射用奧美拉唑鈉存在配伍禁忌.西南國防醫藥, 2010, 20(7):770.

Incompatibility investigation between cefamandole nafate for injection and omeprazole sodium for injection

LI Min-ru.Department of Pharmacy, Dongguan City Zhongtang Hospital, Dongguan 523220, China

Objective To investigate the incompatibility between cefamandole nafate for injection and omeprazole sodium for injection.MethodsHigh performance liquid chromatography (HPLC) was applied to detect changes of external appearance, relative amount and pH of cefamandole nafate and omeprazole sodium in different time points during 6 h under 4, 25, and 30℃.ResultsAfter 6 h under indoor temperature (25 and 30℃), the solutions had obvious changes in external appearance, clarity, and pH.Contents of cefamandole nafate and omeprazole sodium were remarkably decreased.ConclusionCefamandole nafate for injection is incompatible with omeprazole sodium for injection, and they should be applied separately.

Cefamandole nafate; Omeprazole sodium; Incompatibility

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.14.011

2015-01-04］

523220 東莞市中堂醫院藥劑科