杜仲腰痛丸對腰椎間盤突出癥患者血清TNF-α、IL-1β的影響

朱換平，趙繼榮，鄧 強

甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050

杜仲腰痛丸對腰椎間盤突出癥患者血清TNF-α、IL-1β的影響

朱換平，趙繼榮△，鄧 強

甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050

目的：觀察杜仲腰痛丸對腰椎間盤突出癥(LDH)患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1β (IL-1β)的影響。方法：選擇LDH患者共145例，治療組76例，對照組69例，另選參加健康體檢的成年人70例作為正常組。服藥3周后，評定療效，應用視覺模擬評分法進行疼痛評分，用放免法測定患者血清TNF-α、IL-1β含量。結果：TNF-α、IL-1β血清含量治療后2組較治療前明顯下降(P＜0.05)，治療組下降更明顯(P＜0.05)。2用藥組均取得較好療效，治療后疼痛評分均有明顯改善(P＜0.05)，治療后2組間總有效率及疼痛評分比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。結論：應用杜仲腰痛丸治療LDH可取得較好療效，其作用機理可能在于有效干預LDH患者炎癥介質TNF-α、IL-1β表達。

椎間盤移位，腰；杜仲腰痛丸；TNF-α；IL-1β

傳統觀點將腰椎間盤突出癥(L D H)出現的腰腿疼痛癥狀歸為突出間盤的機械壓迫，但近年來大量臨床及實驗研究表明，L D H腰腿疼痛與炎癥反應密切相關，形成了L D H炎癥發病機制學說。炎癥反應受炎癥介質介導，炎癥介質在炎癥反應中發揮重要作用。杜仲腰痛丸是在祖國醫學理論指導下，根據腰椎間盤突出癥基本病機研制的治療L D H的專用藥物，臨床使用20年，在緩解L D H患者神經疼痛癥狀方面作用明顯，前期的動物實驗亦證明其對腰神經根炎性致痛物質有干預作用［1-2］。本研究選取適合受試者，以杜仲腰痛丸為觀察用藥，通過測定患者用藥前后外周血腫瘤壞死因子α (T N F-α)、白介素1β(I L-1β)含量變化，探討L D H疼痛發生機理及中藥杜仲腰痛丸治療機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年9月至2013年9月就診的145例L D H患者，隨機分為2組。治療組76例，其中男41例，女35例；年齡19～57歲；病程3個月至5年。對照組69例，其中男39例，女30例；年齡18～59歲；病程20天至6年。2組患者性別、年齡、病程等臨床資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，有可比性。

1.2 診斷標準 根據衛生部《中藥新藥臨床研究指導原則》［3］制定關于L D H的診斷標準。

1.3 納入標準 納入：1)符合診斷標準者；2)原發性L D H者；3)簽定知情同意書；4)所有受試者均完成實驗。

1.4 排除標準 排除：1)近期服用激素或免疫抑制劑、抗黏附及抗凝血藥物者；2)合并冠心病、糖尿病、高脂血癥、肝炎活動期、肝硬化、腫瘤等疾病者；3)免疫或代謝疾病者；4)孕婦或哺乳期婦女。

1.5 治療方法 治療組口服杜仲腰痛丸(甘肅省中醫院制劑中心生產，批號：甘藥制字Z09001921)，用法：口服、8粒/次，3次/d，連服3周，對照組口服骨筋丸膠囊(山西黃河中藥有限公司，國藥準字Z19993086)。用法：口服、3粒/次，3次/d，連服3周。用藥前后進行相關指標觀查測定。服藥期間停用其他一切影響實驗的藥物。

1.6 療效標準

1.6.1 療效評定 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》制定關于L D H的療效判定標準。

1.6.2 疼痛改善程度評分 按照國際流行的視覺模擬評分法 (V i s u a l A n a lo gu e Sc a l e，V AS)測量患者腰腿疼痛的改善程度。

1.7 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件，計量資料以(±s)表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 總有效率治療組為90.79%，對照組為82.61%，2組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較

2.2 疼痛改善比較(VAS法) 2組疼痛改善比較見表2。

表2 2組治療前后疼痛積分比較(±s) 分

表2 2組治療前后疼痛積分比較(±s) 分

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05；△表示與對照組治療后比較，P＜0.05。

組別 例數 治療前 治療后治療組 76 7.33±1.34 3.11±1.36*△對照組 69 7.31±1.37 3.93±1.50*

2.3 血清TNF-α、IL-1β T N F-α、I L-1β等指標2組治療后均明顯改善(P＜0.05)，治療組改善更明顯（P＜0.05）。見表3。

表3 血清TNF-α、IL-1β μg/L

3 討論

3.1 LDH炎癥發病機制及TNF-α、IL-1β的作用 N a c h e m so n于1969年提出：突出的椎間盤及周圍組織降低的p H推斷坐骨神經痛是神經周圍的炎癥反應引起的。之后有很多文獻報道突出的椎間盤組織內釋放出不同種類的炎癥化學因子，炎癥介質刺激神經根或神經根鞘，即使在沒有突出椎間盤的直接壓迫下，亦可導致神經根性放射痛。已有的動物實驗證明，在椎管內硬膜外置入髓核組織，不對神經根造成壓迫，結果引起了神經根炎性反應，同時產生病理性疼痛。S ea l J A、O l m a r k e K等［4-5］采用動物實驗的方法，將豬自體髓核放入硬膜外腔，但對馬尾神經及神經根不產生壓迫，發生神經損傷反應。K a y a m a S等［6］自后外側切開狗椎間盤纖維環，發現神經傳導速度較正常減慢，神經組織受到損傷。在國內，類似的實驗證明，在無神經根未受到直接接觸及壓迫情況下，大鼠自體髓核可引起明顯的根性疼痛［7］。

O l m a r k e r K等［8］通過實驗發現，T N F-α在正常和退變椎間盤內的含量有較大差異，正常椎間盤內含量較小，但在退變椎間盤內含量明顯增加，而在脫出髓核組織中T N F-α含量顯著增加。在動物實驗實驗中，將自體髓核在椎管內放置在神經根，結果可使神經根及其血管形態發生異常改變，進一步導致神經組織纖維化及萎縮，研究者推斷腫瘤生長因子是導致盤源性神經根損傷的重要炎癥介質［9］。I g a r a s hi T［10］將T N F-α施于神經根，同樣引起神經根損傷性改變，說明在引起神經根疼痛及損傷的過程中，髓核中的T N F-α起到重要作用。

I L-1是炎癥反應形成中的重要介質，具有促使炎癥反應發生發展的作用［11］。I L-1有多種亞型，其中I L-1α、I L-lβ可促使椎間盤細胞組織產生P G E2，且兩者劑量之間呈現一定依賴關系。I L-1能促使間盤膠質細胞產生一氧化氮(N O)［12］，N O在炎癥反應中發揮重要作用，可以引起血管擴張和血管通透性增加［13］。國內報道［14]，利用自體髓核椎管內非壓迫模型，研究I L-1在髓核中的表達，結果與國外學者的發現一致，證實了I L-1與L D H發病具有相關性。有學者發現患者直腿抬高試驗角度與椎間盤I L-1α的含量成負相關，據此可以認為I L-1在L D H疼痛發生中起重要作用。越來越多的研究證實在L D H局部炎癥的形成以及疼痛癥狀的產生中，I L-1發揮著重要作痛，它是炎癥形成的重要介質，可以促進P G E2和N O的產生，P G E2是強烈致痛物質，N O不但是一種神經遞質，并且能增加傷害性感受器的敏感性。

3.2 中醫對LDH的認識及杜仲腰痛丸的治療原理 L D H屬中醫學“痹證”“腰痛”“腎虧”范疇，分為寒濕型、濕熱型、腎虛型、瘀血型4型［15］，在臨床中單一證型比較少見，虛實夾雜、本虛標實常見，本虛為肝腎虧虛，標實為外感風寒濕邪、或跌撲損傷、或慢性勞損致氣血瘀滯、不通則痛，治療以行氣血、通經絡、補肝腎為主。杜仲腰痛丸是在中醫理論指導下、根據L D H臨床實際發病機制、結合現代醫學研究成果研制而成，由杜仲、狗脊、川芎、延胡索等組成，具有活血化瘀、通絡止痛、補益肝腎作用，近20年臨床使用證明具有顯著臨床療效。方中杜仲補益肝腎、強筋壯骨；狗脊補肝腎、強腰膝、除風濕、通經絡；延胡索活血通滯、行氣止痛。現代藥理學研究證實，方中大部分藥物具有抗炎、解痙、止痛作用；杜仲、狗脊有擴張血管、抗凝、增加血流量的作用；川芎可改善微循環，使血流加快，降低紅細胞凝集，減輕微血管滲透性，對微循環障礙有明顯調節作用，還可抑制網狀內皮的吞噬作用。

3.3 杜仲腰痛丸對LDH患者外周血清TNF-a、IL-1β含量的影響 與正常組比較，L D H患者血清T N F-α、I L-1β含量明顯增高，2組數據差異有統計學意義(P＜0.05)，提示L D H患者血清炎癥介質含量呈增高趨勢，這與已有相關研究結果一致［16］，說明L H D發病與炎癥密切相關，導致血清炎癥介質增高的可能原因在于L D H病變局部的炎性反應所產生的炎癥介質吸收入血，導致血清中炎癥介質含量增高。本研究結果表明，經藥物治療后，取得較滿意療效，有效率治療組94.71%，對照組86.63%，2組差異有統計學意義(P＜0.05)，患者的疼痛程度緩解較明顯，2組治療后疼痛積分均較治療前顯著降低(P＜0.05)，治療組治療后疼痛積分較對照組下降明顯(P＜0.05)。治療后2組T N F-α、I L-1β含量均較治療前明顯下降(P＜0.05)，治療組下降更明顯(P＜0.05)。

綜上所述，以活血化瘀、舒筋通絡、補益肝腎立法的杜仲腰痛丸在治療L D H具有良好療效，其治療機理可能為通過干預L D H炎癥反應達到治療目的。

［1］ 張思勝，趙繼榮，張紹文，等.杜仲腰痛丸對髓核非壓迫性突出大鼠背根節中降鈣素基因相關肽含量的影響［J].蘭州大學學報：醫學版，2006，32(2)：35-39.

［2］ 趙繼榮，張思勝，徐磊.杜仲腰痛丸對髓核非壓迫性突出大鼠背根節中P物質含量的影響［J］.中醫正骨，2008，20(2)：3-5.

［3］ 中華人民共和國衛生部.中藥新藥臨床研究指導原則［M］.北京：中國醫藥科技出版社，1997：149.

［4］ Seal JA，Franson RC，dobrow R，et al.High levels of inf lammatory phosphol ipase A2 ac tivity in lumbar disc herniations［J］.Spine，1990，15(7)：674-678.

［5］ Olmarker K，Nordorg C，Larsson K，et al.Ul trast ructural charges in spinal nerve roots induced by autologous nucleus pulposus［J］.Spine，1996，21(4)：411-419.

［6］ Kayama S，Olmarker K，larvson K，et al.Cul tured，autologous nucleus pulposus cel ls induce functional changes in spinal nerve roots［J］.Spine，1998：23(20)：2155-2158.

［7］ 賀石生，侯鐵勝，單曉巍，等.大鼠硬膜外移植自體髓核后對疼痛相關行為的影響［J］.第二軍醫大學學報，2000，21(1)：74-76.

［8］ Olmarker K，Larsson K.Tumour necrosis factor alpha and nucleus pulposus-induced nerve root injury［J］. Spine，1998，23(7)：2538-2544.

［9］ Olmarker K，Rydevik B，Nordberg C.Autologous nucleus pulposus induces neurophysiologic and histologic changes in porcine cauda equine nerve roots［J］.Spine，1993，18(5)：1425-1432.

［10］Igarashi T，Kikuchi S，Shubayev V，et al.2000 Volvo Award winner in basic science stud ies：exogenous tumor necrosis factor-alpha mimics nucleus pulposusinduced neuropatholo gy.Molecular，histologic，and behavioral comparisons in rats［J］.Spine，2000，25(6)：2975-2980.

［11］Watkins R，Maier SF，Goehler LE，immune activation：the role of proinf lammatory cytokins in inf lammation，i l lness responses and pathological pain states［J］. Pain，1995，63(3)：289-302.

［12］Lee SC，Dlckson DW，Bronsnan CF.Inter leukin-1，nitric oxide and reactive astrocytes［J］.Brain Behave Immune，1995，9(4)：345-354.

［13］Hol thuthen H，Aml t J.nitric oxide evokes pain in humans on int racutaneous injection［J］.Neurosci Let t，1994， 165(1-2)：71-74.

［14］唐家廣，侯樹勛，張偉佳，等.白細胞介素-1α在髓核源性神經根性疼痛中的作用［J］.中國脊柱脊髓雜志，2004，14(3)：164-166.

［15］國家中醫藥管理局.中醫病證診斷療效標準［M］.南京：南京大學出版社，1995：201-202.

［16］于杰，朱立國，高景華，等.腰椎間盤突出癥患者血清白細胞介素-1β及白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α變化與滲濕通絡法治療的影響：隨機對照［J］.中國組織工程研究與臨床康復，2008，13(7)：1221-1224.

The Effectof DuZhongYaoTongWan on the Levelsof TNF-αand IL-1β in Patientsw ith Lum bar D isc Herniation

ZHU Huanping,ZHAO Jirong△,DENG Qiang
Gansu Provincial Hospital of TCM,Lanzhou 730050,China

Objective:To observe the effectof DuZhong YaoTong Wan on serum levels of tumor necrosis factor-α(TNF-α)and interleukin-1β(IL-1β)in patientsw ith lumbar disc herniation(LDH).Methods:Totally 145 patientsw ith LDH were random ly divided into the treatmentgroup w ith 76 cases,and the controlgroup w ith 69 cases. Another 70 adultswho participated in physicalexaminationwere selected as the normal group.The efficacy was evaluated after taking DuZhongYaoTongWan for threeweeks.Visualanalogue scales(VAS)were used to assess the score of pain and radioimmunoassay was applied tomeasure the contents of serum TNF-αand IL-1β.Results:The serum levelsofTNF-αand IL-1βsignificantly increased in thepatientgroup comparedw ith thenormalgroup(P＜0.01). The serum levels of TNF-αand IL-1βsignificantly decreased in the treatmentgroup compared w ith thatbefore the treatment(P＜0.05).The serum levelsof TNF-αand IL-1βdecreased in the controlgroup compared w ith thatbefore treating (P＜0.05).Two patient groups both obtained good efficacy,indicating significant improvements of pain scoresafter the treatment(P＜0.05),and differences in totaleffective rateand pain scoresbetween two groupsafter the treatment(P＜0.05).Conclusion:DuZhong YaoTongWan showsa desirable clinicalefficacy and analgesic effect on patientsw ith LDH.The possiblemechanism rests on the effective intervention in the expression of inflammatory mediators TNF-αand IL-1β.

lumbar disc herniation;DuZhong YaoTongWan;TNF-α;IL-1β

R681.5

B

1004-6852(2015)04-0103-04

2014-08-25

朱換平(1974—)，男，主治醫師。研究方向：脊柱退行性疾病的中西醫診治。

△通訊作者：趙繼榮(1965—)，男，主任醫師。研究方向：脊柱退行性疾病的中西醫診治。