絕經前女性冠心病與免疫炎性反應相關因子的研究*

張秀云，王學惠，張永春△，婁婷葉(1.新鄉醫學院，河南新鄉 45000；新鄉醫學院第一附 屬醫院：.心血管內科；.檢驗科,河南新鄉 45100)

?

·論 著·

絕經前女性冠心病與免疫炎性反應相關因子的研究*

張秀云1，2，王學惠2，張永春2△，婁婷葉3(1.新鄉醫學院，河南新鄉 453000；新鄉醫學院第一附 屬醫院：2.心血管內科；3.檢驗科,河南新鄉 453100)

目的 探討免疫炎性反應相關因子及雌激素水平與絕經前女性冠心病的關系，分析其臨床特征及冠狀動脈造影特點。方法 按照入選標準選取2013年1月至2014年10月于新鄉醫學院第一附屬醫院心血管內科住院擬診冠心病的絕經前女性43例，根據冠狀動脈造影結果分為冠心病組(19例)和對照組(24例)，均抽血測定免疫球蛋白IgG、IgA、IgM和補體C3、C4水平，同時檢測超敏C反應蛋白及雌激素水平，觀察冠心病患者的臨床特征及冠狀動脈病變特點。結果 冠心病組IgG、hs-CRP水平顯著高于對照組(P<0.05)，IgM、IgA、C3及C4的水平顯著高于對照組(P<0.05)，冠心病組雌激素水平顯著低于對照組(P<0.05)；絕經前女性冠心病患者冠狀動脈造影顯示病變以單支病變為主，所占比例為58%，罪犯血管為左前降支者占79%。結論 絕經前女性冠心病患者存在體液免疫功能亢進，hs-CRP水平升高及雌激素的缺乏與絕經前女性冠心病發生有關，其臨床癥狀不典型，以單支血管病變為主，易累及左前降支。

絕經前女性； 冠心??； 免疫炎性相關因子； 雌激素； 冠狀動脈造影

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是常見病、多發病，已經成為當今世界嚴重危害人類健康、威脅人們生命安全的最常見疾病之一。傳統觀點認為女性因有雌激素(E2)的保護作用，絕經前女性冠心病患病率顯著低于男性，絕經后女性冠心病的患病率增高，然而近年研究表明，女性冠心病的發病率明顯上升，且發病年齡逐漸年輕化。研究已證實高血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖等為冠心病的獨立危險因素，而絕經前女性冠心病患者是否存在特殊的危險因素，目前研究較少，近年研究表明冠心病的發生機制與免疫反應密不可分，越來越多的研究也表明，免疫炎性反應參與了動脈粥樣硬化(AS)發生、發展，因此AS的焦點已轉向免疫和炎性反應共同作用的結果[1]。本研究主要測定絕經前女性冠心病患者免疫炎性反應相關因子指標，同時測定E2水平，探討免疫炎性反應相關因子及E2在絕經前女性冠心病發病中的作用機制，通過觀察絕經前女性冠心病患者的臨床和冠狀動脈病變特點，提高對女性冠心病的認識，為年輕女性冠心病的預防及治療提供一定的理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月至2014年10月在新鄉醫學院第一附屬醫院心血管內科住院擬診冠心病的絕經前女性43例，均未進行冠心病的一、二級預防，既往無冠狀動脈介入治療或冠狀動脈搭橋手術的患者。經冠狀動脈造影明確診斷為冠心病的絕經前女性19例為冠心病組，年齡36～52歲，平均(46.42±5.71)歲，經冠狀動脈造影排除冠心病的絕經前女性24例為對照組，年齡35～52歲，平均(44.58±5.17)歲。兩組年齡、體質量指數、原發性高血壓、糖尿病及血脂情況經統計學處理差異無統計學意義(P>0.05)，所有入選患者均排除有嚴重感染病史、嚴重肝腎功能損害、惡性腫瘤、血液系統疾病、先天性心臟病、心血管畸形、全身免疫系統疾病、既往或正在服用影響免疫功能藥物的患者等。

1.2 檢測指標 所有患者入院時詳細記錄年齡、體質量指數、原發性高血壓、糖尿病病史等一般信息，空腹12 h以上，均于入院次日清晨空腹抽取肘正中靜脈血9 mL，其中5 mL置于普通干管，分離血清，-80 ℃ 冰箱保存；另外4 mL置于EDTA Na2管分離血漿，-80 ℃ 冰箱保存。E2采用化學發光法由全自動免疫發光分析儀檢測，hs-CRP、IgG、IgA、IgM、C3、C4采用免疫比濁法由全自動特種蛋白分析儀檢測，所有儀器及試劑均為西門子醫學診斷產品有限公司生產。

1.3 診斷標準 冠心病的診斷由冠狀動脈造影明確診斷，冠狀動脈造影由本院心內科專業醫師操作，采用Judkin法，多體位投照，圖像評價采用目測直徑法，病變圖像由3位經驗豐富醫師共同判讀，冠狀動脈狹窄程度評價根據美國心臟學會分類標準評價。左冠狀動脈的左主干、前降支、回旋支和右冠狀動脈為冠狀動脈系統主要的4支動脈。左冠狀動脈至少投照4個體位，右冠狀動脈至少投照2個體位，造影發現冠狀動脈狹窄大于或等于50%診斷為冠心病，<50%或無狹窄排除冠心?。桓鶕鲜鰟用}受累的數量，可診斷為單支、雙支、三支病變。

2 結 果

2.1 冠心病組與對照組免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平和補體C3、C4水平的比較 見表1。冠心病組IgG、補體C3、C4水平均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；冠心病組IgM、IgA水平顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平和補體C3、 C4水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2 冠心病組與對照組hs-CRP及E2水平的比較 見表2。冠心病組hs-CRP水平顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；冠心病組E2水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組hs-CRP及E2水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.3 絕經前女性冠心病臨床特點分析 19例絕經前女性冠心病中，急性ST段抬高型心肌梗死3例 (2例為急性前壁心肌梗死，1例為急性下壁心肌梗死)，非ST段抬高型心肌梗死4例，不穩定型心絞痛7例，穩定型心絞痛5例。本研究發現一些冠心病患者臨床癥狀并不典型，表現為乏力、背痛、呼吸困難，通常將胸痛描述成上腹部飽脹感，多使用情緒化詞匯。

2.4 冠狀動脈造影結果 19例絕經前女性冠心病中，單支病變11例(累及左前降支10例，右冠狀動脈1例)占58%，雙支病變4例 (左前降支+右冠脈2例，左前降支+回旋支1例，前降支+中間支1例)，三支病變3例，左主干病變1例，其中罪犯血管為前降支者占79%。

3 討 論

既往因E2的保護作用，人們普遍認為絕經前女性冠心病發病率較低。然而新近1項資料表明心肌梗死發病率在年齡為35～54歲的女性中比同年齡段的男性有所增加，表明女性冠心病的發病年齡提前，呈現年輕化趨勢，而關于這些年輕女性冠心病的發病機制研究較少[2-3]。高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖等為冠心病的傳統危險因素，然而絕經前女性冠心病患者是否存在特殊的危險因素，目前國內外研究較少。免疫因素是近年來研究熱點，國外研究發現在冠心病的病理基礎冠狀動脈粥樣硬化斑塊中有免疫、炎性反應細胞浸潤及免疫復合物沉積，說明AS與免疫炎性反應關系密切[4]?；诖?，本研究通過對絕經前女性冠心病患者免疫炎性反應相關指標及E2水平進行檢測，以探討絕經前女性發生冠心病的可能機制。免疫球蛋白由B細胞活化增殖為漿細胞所分泌，具有抗體活性。臨床研究表明，AS斑塊中存在特異性的抗氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)抗體，ox-LDL可誘發機體對修飾后產物產生反應，而在AS斑塊中的免疫球蛋白IgG則含有這種抗體，抗原抗體反應導致的組織損傷，引起機體免疫球蛋白的增加及補體合成功能的亢進[5-6]。國內有學者認為，IgG升高是血管內皮受損標志，免疫球蛋白及脂蛋白可損傷內皮細胞及深層動脈壁細胞，暴露血管壁結構抗原，形成免疫復合物，造成血小板黏附、聚集及脂質沉積[7]。國外的一些研究表明針對ox-LDL的IgG抗體滴度與心血管疾病的發生呈正相關[8]。國外研究表明血清中IgM抗體水平與心血管疾病的發生密切相關，補體系統由多樣的血漿蛋白成分組成，是體液免疫的一部分，活化補體系統導致級聯反應產生，從而產生不同種類的促炎因子，其在As的發病過程中也發揮著重要作用，國外一項研究顯示補體C3在冠心病患者中存在普遍升高的現象[9-10]。在本研究2組免疫球蛋白及補體水平的比較中，絕經前女性冠心病組的免疫球蛋白及補體水平與對照組比較顯著增高，差異有統計學意義，與國內外研究結果一致，表明冠心病患者存在不同程度的體液免疫亢進。目前認為炎性反應機制在AS的起始、進展和終末階段中扮演了重要作用，hs-CRP是機體炎性反應的敏感標志物，血清CRP水平升高可預測冠心病患者臨床不良事件的發生[11]。當hs-CRP≥30 mg/L時冠心病患者發生急性心血管事件概率明顯增加，急性冠狀動脈綜合征患者死亡事件增加。CRP可促進局部黏附因子的表達，同時降低內皮依賴性一氧化氮的利用，能改變巨噬細胞對低密度脂蛋白的攝取，并激活補體，從而促進血管炎性反應和血栓形成，發生急性冠狀動脈事件[12]。本研究顯示，冠心病組hs-CRP水平高于對照組，提示炎性反應參與了絕經前女性冠心病的發生。內源性E2對絕經前女性AS性血管疾病有保護作用，它可促進肝臟對低密度脂蛋白膽固醇的攝取及代謝[13]；抑制肝脂肪酶對高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的分解，增加HDL-C水平；增加載脂蛋白合成；抑制血小板聚集，改變動脈管壁上的膠原蛋白和彈性蛋白成分，產生有利的心血管效應。本研究顯示冠心病組E2水平低于對照組，提示E2水平下降可能參與了絕經前女性冠心病的發生、發展。

本研究顯示絕經前女性冠心病患者單支病變發生率高，且多累及前降支，與國內報道一致。大量研究表明前降支近中段病變是心臟不良事件的預測因素。這可能與前降支血流供應左心室前壁以及前間隔，該部位梗死易發生左心室重構，從而影響收縮功能和電生理功能有關。另外，女性冠狀動脈左主干和前降支的血管與男性相比直徑較小，并且這種差異獨立于體表面積，因此女性更容易發生左主干和前降支的病變[14]。作者在臨床中發現這類女性冠心病患者癥狀多不典型，主要表現為乏力、背痛、呼吸困難等，通常將胸痛描述成上腹部飽脹感，多使用情緒化詞匯。其中1例心肌梗死患者在入院前并沒有胸痛的表現，僅僅覺全身乏力，這類患者的癥狀不典型可能與解剖學及社會心理學上的差異相關。

綜上所述，絕經前女性作為冠心病患者的一個特殊群體，已有日益增多的趨勢，這部分人群的危險因素、臨床特點、發病機制的研究還不充分。本研究發現除冠心病的傳統危險因素外，絕經前女性冠心病患者可能存在體液免疫功能亢進，hs-CRP水平升高及E2水平下降參與了AS的發生、發展。絕經前女性冠心病患者多為單支病變且前降支受累常見，臨床癥狀不典型。由于本研究樣本量較小，其結果可能存在偏倚，這一結果可靠性有待進一步的研究證實。同時應為這些女性建立更好的、全面的危險因素評價及制訂合理的預防、診治方案。

[1]Ponnuswamy P,Van Vré EA,Mallat Z,et al.Humoral and cellular immune responses in atherosclerosis:spotlight on B- and T-cells[J].Vasc Pharmacol，2012，56(5/6):193-203.

[2]Towfighi A，Zheng L，Ovbiagele B.Sex-specific trends in midlife coronary heart disease risk and prevalence[J].Arch Intern Med，2009,169(19)：1762-1766.

[3]Kolovou G，Giannakopoulou V，Vasiliadis Y，et al.Effects of estrogens on atherogenesis[J].Curr Vasc Pharmacol,2011,9(2):244-257.

[4]Stoll G，Bendszus M．Inflammation and atherosclerosis：novel insights into plaque formation and destabilization[J]．Stroke，2006，37(7)：1923-1932．

[5]楊小云，袁婭娟，張瑩．探討血清GGT、LDL-C及膽紅素水平與冠心病的關系[J]．國際檢驗醫學雜志，2010，31(11)：1310-1313．

[6]李虹．老年冠心病患者免疫功能探討[J]．人民軍醫，2007，50(12)：742-745．

[7]王昀，顏乾麟，季蓓．冠心病患者免疫功能紊亂及中醫藥研究概況[J]．中國中醫藥科技，2005，12(5)：327-330．

[8]Lichtman AH,Binder CJ,Tsimikas S,et al.Adaptive immunity in atherogenesis:new insights and therapeutic approaches[J].J Clin Invest，2013，123(1):27-36.

[9]Tsiantoulas D,Diehl CJ,Witztum JL,et al.B cell and humoral immunity in atherosclerosis[J].Circ Res,2014,114(11):1743-1756.

[10]Ajjan R,Grant PJ,Futers TS,et al.Complement C3 and C-reactive protein levels in patients with stable coronary artery disease[J].Thromb Haemost,2005,94(5):1048-1053.

[11]Armstrong EJ,Morrow DA,Sabatine MS.Inflammatory biomarkers in acute coronary syndromes part Ⅰ:introduction and cytokine[J].Circulation,2006,113(6):e72-e75.

[12]問海燕，陳宏斌．強化阿托伐他汀對老年冠狀動脈介入后血清MCP-1、hs-CRP和s-Fas因子的影響[J]．細胞與分子免疫學雜志，2010，26(2)：167-168．

[13]Barton M.Cholesterol and atherosclerosis:modulation by oestrogen[J].Curr Opin Lipidol,2013,24(3):214-220.

[14]Kim SG,Apple S,Mintz GS,et al.The importance of gender on coronary artery size:in-vivo assessment by intravascular ultrasound[J].Clin Cardiol,2004,27(5):291-294.

Study on immune inflammation reaction associated factors and premenopausal female coronary heart disease*

ZHANGXiu-yun1,2,WangXue-hui2,ZHANGYong-chun2△,LOUTing-ye3

(1.XinxiangMedicalCollege,Xinxiang,Henan453000,China;2.DepartmentofCardiology;3.DepartmentofClinicalLaboratory,FirstAffiliatedHospitalofXinxiangMedicalCollege，Xinxiang,Henan453100,China)

Objective To investigate the correlation between immune inflammation reaction associated factors and estrogen levels with premenopausal female coronary heart disease,and to analyze its clinical characteristics and the coronary arteriographic features.Methods 43 premenopausal women patients diagnosed as coronary heart disease(CHD) in the First Affiliated Hospital of Xingxiang Medical College from January 2013 and October 2014 were selected according to the including criteria and divided into the CHD group(19 cases) and control group(24 cases) according to the coronary angiography results.The levels of IgG,IgA,IgM,complement C3,C4,hs-CRP and E2 were detected.The clinical and angiographic features were observed.Results The IgG and hs-CRP levels in the CHD group were significantly higher than those in the control group(P<0.05),the IgM,IgA,C3 and C4 levels were significantly higher than those in the control group(P<0.05),while the E2 level in the CHD group was significantly lower than that in the control group(P<0.05);the coronary angiography in premenopausal women with CHD showed that the single vessel lesion was predominant,accounting for 58%,culprit vessel was left anterior descending coronary,accounting for 79%.Conclusion The humoral immune hyperfunction exists in the premenopausal patients with CHD,the elevation of hs-CRP level and deficiency of E2 could be correlated with occurrence of CHD in premenopause women,its clinical symptoms are atypical,the single vessel lesion is predominant and the left anterior descending artery is most easily involved.

premenopausal women; coronary heart disease; immune inflammation associated factors; estrogen; coronary angiography

河南省科技攻關項目(320-2410)。

張秀云,女，在讀碩士，住院醫師，主要從事冠心病發病機制的研究。

△通訊作者，E-mail:zyclty@xxmu.edu.cn。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.18.012

A

1672-9455(2015)18-2677-03

2015-03-20

2015-04-25)