制備吉非替尼的起始化合物6－羥基－7－甲氧基－3，4－二氫喹唑啉－4－酮與3－嗎啉代丙基氯的反應性研究

汪曉平 宋華付

（北京依諾泰藥物化學技術有限公司 北京 100076）

制備吉非替尼的起始化合物6－羥基－7－甲氧基－3，4－二氫喹唑啉－4－酮與3－嗎啉代丙基氯的反應性研究

汪曉平 宋華付

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未經保護的制備吉非替尼的起始化合物6－羥基－7－甲氧基－3，4－二氫喹唑啉－4－酮與少于兩倍量的3－嗎啉代丙基氯反應時生成4－或6－位單取代的化合物，當與大于兩倍量的3－嗎啉代丙基氯反應時生成4－和6－位雙取代的化合物。

當采用如下的反應路線［1］制備吉非替尼時，我們看到需要將6位的羥基保護起來，使得化合物3－氯－4－氟－苯胺（I）與喹唑啉的4位結合后，再將化合物3－嗎啉代丙基氯與脫保護的喹唑啉反應。

我們好奇起始化合物1的兩個羥基的反應活性，不知道化合物II與之的反應是怎么樣的。

經過試驗（縛酸劑：碳酸鉀；溶劑：DMF）［］，我們得到如下的結論：

1：II＝1：≥2時，會得到二取代產物X；

1：II＝1：＜2時，不管反應溫度多低（20度－80度），都會得到兩種產物，一種二取代產物X，一種一取代產物（結構未知Y或Z，可能是Y，需進一步研究，因為含氮環可能反應活性更低些）。

下一步的計劃：改變縛酸劑是否能得到需要的純的一取代產物Y。尋找縛酸劑的可能原則：需要尋找比碳酸鉀活性更弱的縛酸劑。

致謝：本論文是與北京福瑞康正醫藥技術研究所孫學偉合作完成的（2012年2月至4月），在此深表感謝。

［1］ 李美松，尚海萍吉非替尼合成路線圖解中國醫藥工業雜志2011 42（10）796－798；

［2］ K.H.吉布森喹唑啉衍生物CN96193526.X

The reactivity research of the starting compound 6－hydroxy－7－methoxy－3，4－dihydro－quinazoline－4－one to prepare gefitinib with 3－morpholino－propyl chloride

Xiaoping Janet Wang Huafu Song Beijing Inno－Tech Medicinal Chemistry Technology Co.Ltd.

When the un－protected starting compound 6－hydroxy－7－methoxy－3，4－dihydro－quinazoline－4－one in order to prepare gefitinib reacts with less than 2times＇amount of 3－morpholino－propyl chloride，the 4－or 6－position＇s mono substituted compound is produced.When the un－protected starting compound 6－hydroxy－7－methoxy－3，4－dihydro－quinazoline－4－one in order to prepare gefitinib reacts with more than 2times＇amount of 3－morpholino－propyl chloride，the 4－and 6－position＇s bis substituted compound is produced.

R91

B

1009－6019（2015）07－0008－01