發熱誘導的學齡兒童難治性癲癇性腦病最新進展

徐洪波束曉梅

（貴州省遵義醫學院附屬醫院小兒內二科 貴州 遵義 563003）

發熱誘導的學齡兒童難治性癲癇性腦病最新進展

徐洪波（綜述）束曉梅（審校）

（貴州省遵義醫學院附屬醫院小兒內二科 貴州 遵義 563003）

發熱誘導的學齡兒童難治性癲癇性腦病（FIRES）是近年引起廣泛關注的一類綜合征，常由發熱誘導、好發于既往健康的學齡兒童，表現為難治性癲癇及癲癇持續狀態，抗癲癇藥物無效，病情危重，死亡率極高。幸存者多合并嚴重認知障礙及難治性部分性癲癇。病因及發病機制不詳、治療困難、預后不良。本文對近年來有關FIRES發病機制、臨床特征、診斷及治療的文獻進行綜述。

發熱；兒童；難治性癲癇

兒科常見的癲癇性腦病有大田原綜合征（Ohtahara綜合征）、Dravet綜合征、Landau－Kleffner綜合征、Lennox－Gastaut綜合征等。癲癇腦病的共同特點是發作頻繁、多樣、藥物難以控制；伴有嚴重認知功能障礙；病因多樣，可為特發性或癥狀性；預后不良。發熱誘導的學齡兒童難治性癲癇性腦病（fever induced refractory epileptic encephalopathy in schoolaged children，FIRES）是近年來引起關注的，具有相似的臨床特點，但有不同命名方式的一組疾病。本組疾病相關的名稱包括：假性腦炎引起的難治性癲癇持續狀態（severe refractory status epilepticus due to presumed encephalitis）［］、學齡期兒童惡性癲癇性腦病（idiopathic catastrophic epileptic encephalopathy）［］、熱性感染相關性癲癇綜合征（febrile infectionrelated epilepsy syndrome，FIRES）［3］和發熱誘導的學齡兒童難治性癲癇性腦病（fever induced refractory epileptic encephalopathy in school－aged children，FIRES）［4］等。他們共同的臨床特征是：1）既往健康兒童，發熱誘發難治性癲癇及持續狀態；2）多種抗癲癇藥物（AEDs）無效；3）死亡率高；4）幸存者合并嚴重的認知障礙；5）缺少有效的治療方法。Nabbout等［4］認為FIRES（火）能直觀的反映這一急性、惡性病的特征。現就FIRES可能的發病機制、臨床特征、診斷及治療新進展進行綜述。

1.發病機制

1.1 免疫及炎癥介導 本病多由發熱誘發，部分病人可檢測到自身抗體，如抗谷氨酸受體ε2（抗－GluRε2）抗體［5－7］、抗谷氨酸脫羧酶（抗－GAD）抗體［7］及抗谷氨酸受體3（抗－GluR3）抗體［3，7］等。Illingworth等報道1例VGKC復合抗體陽性的患兒，發病11周時口服潑尼松20mg／d，13周改為40mg／d，且每月使用IVIG 2g／kg，至第18周患兒幾乎無癲癇發作，其抗體滴度也降至正常［8］，故自身免疫機制可能是某些FIRES患兒的致病機制，但Kramer等認為自身抗體的產生也可能繼發于FIRES，而并非是其誘因［7］。有研究揭示炎性因子如白介素1b（IL－1B）、IL－6、腫瘤壞死因子（TNF）、前列腺素等可加重或促進癲癇發作［］。另外，反復的癲癇發作或癲癇持續狀態也可導致腦組織炎癥反應，促進癲癇進程，形成惡性循環［9，11，12］。

1.2 基因假說

因"發熱觸發"的特點，有理由懷疑病人可能存在隱匿的代謝性疾病或線粒體功能障礙［10］。另外，已證實發熱還可誘發存在鈉通道SCN1A突變的患者神經細胞過度興奮，導致癲癇發作，故推理基因突變相關的離子通道功能障礙可能與FIRES發病機制有關［13］。迄今，少量的相關基因檢測尚未獲得陽性發現［3，7，14］，還有待進一步的分子遺傳學機制研究。

2.臨床特征

FIRES患兒發病前神經發育正常，好發年齡為學齡兒，以2－17歲最常見，平均8歲，男孩多于女孩，96%的患兒癲癇發作前有發熱史，多為非特異性的上呼吸道感染［7］。首次癲癇發作出現在發熱后2周內（平均4－5天），常于24h內迅速惡化為癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE），發作頻繁可達數十次－數百次／天［7］。發作間期意識不清，表現為嗜睡甚至昏迷［2］。病程多為雙相性［15］，分為急性期和慢性期。急性期時間為15天到312天［6］，癲癇發作類型主要為復雜部分性發作及泛化全面發作，急性期經歷數周或數月后，SE最終減少或停止，病人意識逐漸恢復進入慢性期。慢性期表現為難治性部分性癲癇、認知減退和運動功能障礙［2］。絕大多數FIRES患者直接從急性期到慢性期，中間并無靜止期［6］。

3.輔助檢查

3.1 實驗室檢查 血生化檢查，如血氨、乳酸、氨基酸、左旋肉堿、脂酰肉堿等無陽性發現［3，7］；免疫檢查包括免疫球蛋白、抗核抗體、抗DNA抗體、抗smith抗體、抗ANCA抗體、類風濕因子等均無特殊發現［］；腦脊液（CSF）檢查正常，少數伴淋巴細胞增多，蛋白正常或輕微增加［］；病毒及細菌學檢查均陰性［3，7］。Ito等［17］首次在1例FIRES患者中檢出自身抗體（11歲男患，表現為復雜部分性癲癇反復發作，伴昏迷及嚴重的神經系統后遺癥，血清及CSF中均檢測到抗－GluRε2抗體）；Kramer等［7］對77例FIRES患者中部分病人進行抗體檢測，4例（4／12）CSF寡克隆帶陽性，2例（2／5）抗GAD抗體陽性，1例（1／4）抗GluR3抗體陽性；也有VGKC復合抗體陽性的報道［8］。迄今，相關的自身抗體檢測結果缺乏一致性 。

3.2 神經影像學 影像學缺乏特異性改變。急性期頭顱斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）大多正常，只少數顯示MRI異常，個別患兒可觀察到顳區、島葉和基底節區高信號改變［2，3，18］。van Baalen等［3］報道，半數患兒（11／22）頭顱MRI提示海馬區或顳葉輕度信號改變；Mikaeloff等［2］報道，4例患兒出現單側或雙側近中顳葉低T1信號高T2信號，提示有近中顳葉結構腫脹，通常腦白質較少受累。慢性期MRI多表現為腦萎縮及海馬硬化，也可顯示正常MRI。Kramer等［7］對58名慢性期FIRES患者隨訪MRI改變，28例顯示廣泛腦萎縮，11例見雙側海馬信號增強，其余病例未見特殊。

3.3 腦電圖（EEG）急性期EEG顯示背景異常，并可見癇樣放電，放電主要集中在外側裂周區，發作時EEG提示主要累及顳葉，有時累及額葉，表現為高幅慢波，部分患兒提示廣泛放電［2］。發作間期EEG主要表現為彌漫性慢波［1，2］，慢性期腦電圖與急性期基本相同。Mikaeloff等［2］認為EEG顯示放電起源于顳葉、額、額顳或大腦半球，難治性顳（或和額）葉癲癇可能與中顳葉損傷有關。

3.4 正電子發射斷層掃描（PET）Mazzuca等［19］對8例FIRES病人進行PET檢查，發現雙側眶額葉、顳枕葉皮質出現大面積低代謝區，與EEG顯示的放電區域一致，并可解釋患兒出現的語言、記憶及認知等障礙。

3.5 病理學檢查Kramer等［7］對l3例FIRES患兒腦活檢發現7例出現顯著的膠質細胞增生，但未見炎癥表現。Baxter等［20］對3例死亡FIRES病人腦組織檢查神經元輕度丟失及星形膠質細胞輕度增生，未見淋巴細胞浸潤。所以，目前無可靠證據支持FIRES為炎性腦病。

4.診斷標準

2010年Sakuma等［6］提出FIRES的診斷標準見（表1）。

表1 FIRES的診斷標準

5.鑒別診斷

5.1 病毒性腦炎 病腦繼發癲癇一般有幾月到幾年的靜止期 ，而FIRES幾乎無靜止期，且病毒檢測為陰性。

5.2 邊緣性腦炎（LE）主要表現為進行性短期記憶缺失，可伴癲癇發作、精神障礙，MRI為T2或FLAIR單側或雙側顳葉內側高信號改變，對免疫治療效果較好。

5.3 偏側驚厥－偏癱綜合征（HH）本病也可由發熱觸發，SE可持續幾周，伴認知障礙，臨床上常以偏側驚厥，伴偏癱或后期出現局灶性癲癇發作為主要特點。影像學檢查多為一側大腦半球萎縮或海馬硬化，預后較FIRES好。

5.4 Rasmussen腦炎主要在兒童期發病，平均5－6歲，以難治性局灶性癲癇（伴或不伴部分性癲癇持續狀態）后出現進行性單側神經功能缺損（如偏癱、偏盲），智能下降為主要特點，MRI提示局部或一側半球進行性萎縮（伴或不伴信號異常），CSF出現寡克隆帶，腦活檢示慢性腦炎。

6.治療

6.1 一般治療急性期需積極控制SE，減輕腦水腫，維持內環境穩定，保持氣道通暢，大多數需入住ICU呼吸支持。

6.2 抗癲癇治療急性期多種AEDs均無效［3，7］，包括丙戊酸鈉、苯妥英、地西泮、左乙拉西坦、勞拉西泮、托吡酯、苯巴比妥、氯硝西泮、舒噻嗪、氯巴占、氨己烯酸、奧卡西平、加巴噴丁、非氨酯等［7］。多數患者需使用巴比妥類或咪達唑侖麻醉誘導EEG爆發抑制昏迷，終止SE［3，7，21，22］。

6.3 免疫治療免疫治療包括靜脈丙種球蛋白（IVIG）、類固醇、血漿置換及美羅華等。Specchio等［23］報道，8例患兒應用3種AEDs無效后給予IVIG（劑量為2g／kg，每8～9個月使用1次），其中CSF寡克隆帶陽性的2名患者癲癇發作減少75%以上；Roberto等［24］使用IVIG（2例）和類固醇（1例）治療該病反應良好，Sakuma等［6］報道，12例患兒接受甲潑尼龍沖擊治療，其中2例對治療有反應。迄今，無一致的證據表明免疫治療對FIRES一定有效。

6.4 生酮飲食（KD）Mikaeloff等［2］報道，對1例SE持續8周，每天發作上百次的FIRES患兒胃管注入KD（4：1脂肪：蛋白質和碳水化合物），治療數天后，發作停止，2周后意識恢復并可行走。Nabbout等［4］對9例FIRES患兒進行KD治療，其中7例酮尿出現后2～4d癲癇發作停止，24～48h后意識恢復，而其中1例KD治療3d后中斷，SE復發，最終10d后死亡。KD可能是治療FIRES安全有效的新策略。

6.5 迷走神經刺激術（VNS）Howell等［21］采用VNS治療2例慢性期的FIRES患者，癲癇發作減少30%～40%，且療效持久，生活質量明顯提高。VNS可能是一種非藥物的治療方法。

6.6 外科治療Roberto等［24］對1例FIRES伴顳葉內側硬化病人行病灶切除，但未見癲癇發作減少。

7.預后

FIRES預后極差，死亡率高達30%［7］，幸存者多遺留難治性癲癇、智力減退和認知障礙。Sakuma等［6］隨訪27名FIRES患者16年（平均5年），均顯示頻繁癲癇發作，發作類型與急性期相同，多數患者有認知障礙，經Children－III智力量表測量，IQ＜70者16例，＜20者10例，其他神經系統障礙包括自閉癥傾向（22%）、肌張力增高（15%）、人格改變（15%）和情緒障礙（22%）。Kramer等［7］報道68例FIRES幸存者中63例（93%）為難治性癲癇，輕度、中度和重度智力障礙分別為10例（14%）、16例（24%）和8例（12%），11例（16%）為植物人狀態。

綜上所述，FIRES病因及發病機制不詳、治療困難、預后不良，應引起臨床廣泛關注及進一步研究。

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