藥品審批改革震動制藥業

秋葉

醞釀了十余年之后，藥品審批改革終于啟動。8月18日，藥品醫療器械審評審批制度改革意見，終于以國務院文件的形式出臺。

官方解讀和業內專家均表示，此次改革不是簡單的“頭痛醫頭腳痛醫腳”，除了加速解決一直備受詬病的申請大量積壓問題，改革同樣注重提高藥品審評標準，實現藥品安全、有效、質量可控，推進醫藥行業產業的結構調整和轉型升級。

“文件的出臺對中國的藥品監管來說非常重要。它不僅對中國未來藥品質量標準的提高很重要，未來也將導引藥品審評、審批、藥品上市許可等一系列配套制度的出臺，最終還將直接影響整個藥品行業的監管方式和監管模式的轉變。”國家食藥總局藥品監管法規司顧問王晨光表示。

業內普遍認為，《意見》的出臺將是中國藥品監管的又一轉折點。此次藥審改革推行之后，中國藥企將由多而弱逐漸走向少而精；仿制藥企業在提高行業門檻后必將面臨嚴酷考驗，部分企業將被淘汰出局；而創新藥企將迎來研發、審批等多重利好，多年后終于等來曙光。

仿制藥門檻高

《意見》的直接后果就是仿制藥門檻提高。《意見》提出，爭取在2016年底前消化完近2萬件的藥品審批積壓存量，到2018年底前完成國家基本藥物口服制劑與參比制劑質量一致性評價。

王晨光透露，在這2萬件積壓的藥品審批中，有些仿制藥已不是按照原研藥仿制，而是按照再仿或其他仿制藥的標準，甚至三仿四仿。“這樣就離原研藥的標準越來越遠。因此首先要求自查，同時審評標準也提高。”王晨光說。

王晨光還透露，目前積壓的這2萬件藥品審批審評將按照新標準做，但具體的做法未定，并非一刀切。“原本沒按照這個標準的盡量達到，原申請也不是無效，而是要求補充材料。如果按原標準批，則可能規定要在多長時間內提高標準、提高質量，如果達不到標準就不要生產了。”

其實，在《意見》發布一個月前的7月22日，國家食藥總局發布了《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告（2015年第117號）》；7月31日晚再發文《關于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告（2015年第140號）》，提出了提高仿制藥審批標準、嚴懲注冊申報造假行為、退回不符合條件的注冊申請等十條措施，被業內稱為“最嚴藥品評審令”。

“接連出臺的藥品審批改革文件，像多米諾骨牌，影響會逐漸顯現。”河南一家仿制藥企業的銷售人員透露。目前，中國已是全球第二大醫藥市場國家，國內仿制藥市場規模在今年或接近5000億元。

《意見》提出，將藥品分為新藥和仿制藥。對仿制藥的認定，由現行的“仿已有國家標準的藥品”調整為“仿與原研藥品質量和療效一致的藥品”。

“此次政策的調整會令仿制藥的審評審批標準大大提高，從而進一步提高國產仿制藥質量，對創新藥的研發以及銷售會有較好的引導作用。”中歐國際工商學院衛生管理與政策中心主任蔡江南這樣評價。

目前，中國有近5000家藥企，其中仿制藥企業占90%以上。根據食藥總局提供的統計數字，中國已有的藥品批準文號總數高達18.9萬個，95%以上為仿制藥。

蔡江南指出，仿現有的國家標準是低水平的仿制，而低仿制門檻低會造成大量重復申報的現象，今后的仿制藥必須為“與原研藥品質量和療效一致的藥品”。

國家食品藥品監督管理總局副局長吳湞對此也表示，中國目前積壓的約2.1萬個藥品審評審批申請中，大部分為仿制藥申請，重復率很高，“全國共有藥品批準文號16.8萬個，而上市銷售的產品只涉及5萬多個，2/3的批文在睡覺；待審申請中，有8個品種的申請廠家在100家以上”。低水平仿制藥重復申請占用了有限的審評資源，而批準的產品又沒有太大市場價值。

對國內大量仿制藥企業而言，《意見》出臺不亞于一場海嘯，對仿制藥的質量標準提高，意味著仿制藥企的技術水平、制劑工藝、制藥設備及輔料等方面需要改進和提升，并且增加在一致性評價或生物等效實驗等方向的投入，這勢必會提升高質量仿制藥的成本。

前述河南仿制藥企業銷售人員表示：“部分中小型藥企生產同質化嚴重，導致競爭激烈，藥品銷量不理想，利潤低。這樣的企業要在短時間增加成本內改進設備、提高工藝是很困難的，按照行業慣例，一般會‘掛靠到大藥企合作求發展。”

蔡江南則認為，《意見》的出臺會讓仿制藥企業提高工藝水平，適應新的評審標準，有助于行業本身的發展。

“過去仿制藥療效遭質疑主要是因為標準制定過低，現在多數企業要達到仿制藥的等效性標準并不是很困難。一部分藥企會被淘汰出局，但數量不大，因為涉及地方稅收、就業的問題。對于仿制藥企業，做好研發、強化工藝才是最好的出路。”他說。

新藥概念已變

“研發新藥時間長，費用大，而且推廣上市成功率低，不如仿制藥成本低、風險小，資金回籠快。這是我國藥企扎堆仿制藥的根本原因。” 一位不愿具名的廣東某大型藥企人士稱。

國內藥企研發新藥動力弱與舊審批制度息息相關。據該人士透露，一種新藥的臨床審評時間常常要3-4年，上市審批也需要同等的時間，從遞交臨床申請到拿到上市批件，藥企要用六七年甚至八九年。如果再算上進入5年更新一次的醫保目錄，那就需要等待更長時間。“而新藥的專利保護期只有20年，這樣算下來，留給創新藥賺錢的時間只有5年了，誰還去生產創新藥呢？”

當然，時間成本的投入只是原因之一，創新藥研發更是一筆不小的開支。美國塔夫茨大學藥物開發研究中心的一項數據顯示，開發一個新藥的平均成本大約為26億美元。2013年，全球前十強藥企的研發投入占銷售額的比例達到17.8%，高達603.9億美元，相比之下，中國前十強藥企的研發投入僅為銷售額的1%，約為3億美元。

更重要的是，此前，中國對于新藥的認定標準比較寬泛，只要未在中國境內上市即可，已上市藥品增加新適應證，改變酸根、堿基，甚至僅改變藥品劑型都可以被認定為新藥。改革后，只有在中國境內外均未上市銷售的藥品才可以認定為新藥，并在此基礎上，根據物質基礎的原創性和新穎性，將新藥分為創新藥和改良型新藥。

吳湞表示，雖未在中國上市但已在國外上市多年，進入中國市場卻作為新藥審批的做法并不合理，“新藥的概念要變，變成有真正意義的創新產品”。

有專家對此評價，從國際范圍看，改革后中國對新藥的認定標準將處于比較嚴格水平，“門檻確實高了，勢必會有不少新藥注冊申請被擋在門外，也肯定會加快新藥審批的速度”。

“新藥研發是一件長期工作，需要投入大量人力物力財力，而且存在投資失敗的風險，并且中國的醫藥在流通領域的消耗遠大于在研發上投入的成本，如何進入市場是企業最先考慮的問題，所以一些企業即使有能力也不愿去研發新藥。《意見》的出臺就是為了讓仿制藥企業、創新藥企業扭轉自身發展不足的局面。” 蔡江南表示。

但也有專家表示，對于中國正在發展中的制藥產業來說，如果新藥認定的標準過于嚴格，多少會挫傷一定的積極性。

實行上市許可人制度

目前，中國醫藥行業有恒瑞醫藥、正大天晴、豪森醫藥等一批研發能力較強的制藥企業。2015年中國醫藥研發產品線最佳工業企業名單中，前述三家藥企分列第1名、第4名和第7名。

而根據前述創新藥和仿制藥的開發時間和投入成本，中國新藥研發的投入產出比嚴重失衡，令企業對新藥研發望而卻步。新藥研發成本巨大，銷售額卻不盡如人意。今年7月的一個行業沙龍上，深圳翰宇藥業首席技術官馬亞平透露，中國1類新藥在中國市場的銷售額最多4億-5億元，目前還未出現10億元的重磅藥。

針對中國藥審速度之慢，王晨光坦言：“國家的藥品監管是按照批文號的，藥品想生產就得申請批文號，其他企業看到了也想生產，就也去報申請。同一種藥批文號有很多，比方很多廠都生產阿司匹林，這就造成質量不一樣。

“同時有些企業認為批文號是一種無形資產，批文號越多，盈利能力等各方面能力就越強，甚至說‘我不生產了，但我有批文號，我可以把批文號再轉賣給別人。這種手里的批文號越多越好的思想，造成了很多企業不管生產不生產，都先去申請批文號，而很多藥廠手里批文號不少但并不生產，結果批文號空著。這也造成了審批部門的積壓嚴重。”

對此，王晨光還表示，因此，《意見》提出將建立藥品上市許可人制度（MAH），一種藥只有一個上市許可人，許可人要對這個藥的生產負全責，可以委托任何有資質的、達到技術水平，能夠實現質量控制的工廠進行生產，且有義務監督被委托生產企業質量達標。

今年3月4日，國家食藥總局藥品化妝品注冊管理司司長王立豐也曾透露，國家食藥總局有意開展上市許可人制度試點。

藥品上市許可人制度是目前國際較為通行的藥品上市、審批制度，近年來在中國醫藥行業呼聲高漲。這是一種持有人與生產企業分離的制度，改革力度巨大，目前仍在探索試點階段。

改革的利弊考量

除了明確提出鼓勵研發新藥，提高審批速度和審批透明度，指導意見還指出“允許藥品研發機構和科研人員申請注冊新藥，再轉讓給企業生產時，只進行生產企業現場工藝核查和產品檢驗，不再重復進行藥品技術審評”。這也將提升新藥上市的速度和節約研發成本。

此外，《意見》出臺的一大受益者是獲得審批“綠色通道”、縮短審評審批時間的抗腫瘤新藥，以及相關創新藥企。恒瑞醫藥董事長孫飄揚表示：“最近創新藥要把腫瘤藥改革成60天備案制，60天就批了，對我們確實是個利好的消息。”

也有業內人士對《意見》的具體實施表示擔憂。首先，對新藥概念的重新定義，將新藥由現行的“未曾在中國境內上市銷售的藥品”調整為“未在中國境內外上市銷售的藥品”，也就是說現階段所謂的3.1類新藥不再屬于新藥領域，而是仿制藥領域。

其次，未來申請注冊新藥的外企需承諾其產品在中國上市銷售的價格不高于原產國或周邊可比市場價格。通常，“仿制藥的價格僅會保持在原研藥（新藥）價格的30%左右。而外企藥品定價受限制，在價格上國內藥企的優勢將不再明顯”。

此外，早在《意見》出臺前，2015年5月27日，最新的《藥品、醫療器械產品注冊收費標準》和實施細則出臺：以新藥注冊收費為例，調整后的國產新藥注冊費標準從原來的3.5萬上漲到62.4萬元，是此前的17.8倍。而進口藥從4.5萬上漲到96.9萬元，是此前的21.5倍。這些舉措也招致一些“不同的聲音”。

對于改革對藥企的利弊考量，蔡江南表示：“政策對醫藥行業的影響往往不是十年八年就能看到成效，眼光要放長遠，要有競爭、兼并，中國才有可能出現能帶動全行業發展的龍頭企業，整個行業才能實現轉型發展。”