晚期胃癌患者化療前后血漿D-二聚體和高密度脂蛋白測定的臨床意義

王欣 曹軍麗 董立新 高立明 程少會 付占昭

晚期胃癌患者化療前后血漿D-二聚體和高密度脂蛋白測定的臨床意義

王欣 曹軍麗 董立新 高立明 程少會 付占昭

目的:探討血漿D-二聚體和高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)在晚期胃癌病情評估及化療療效評價中的價值。方法分別采用凝固底物發色法和直接法測定112例晚期胃癌患者化療前及4周期化療結束后血漿D-二聚體和HDL水平，分析兩者水平與臨床病理因素及化療療效的關系。結果血漿D-二聚體水平與患者年齡及性別無關，但與腫瘤浸潤深度及有無遠處轉移相關;T3～4病變和遠處轉移患者的D-二聚體水平明顯升高，差異具有統計學意義(P＜0.05)。血漿HDL水平與患者年齡、性別及浸潤深度無關，但與遠處轉移相關;遠處轉移患者的HDL水平明顯降低(P＜0.01)。有效組化療后D-二聚體水平明顯降低(P＜0.01)，HDL水平明顯升高(P＜0.01)?；煙o效組化療后血漿D-二聚體水平明顯升高(P＜0.01)，HDL明顯降低(P＜0.01)。結論晚期胃癌患者血漿D-二聚體和高密度脂蛋白水平可為病情評估及療效評價提供一定依據。

胃腫瘤;D-二聚體;高密度脂蛋白;化療療效

胃癌目前是世界上第二大癌癥死亡原因，其發生發展是一個多基因、多因素、序貫性的生物學過程。有研究認為，D-二聚體和脂代謝異常在腫瘤的發生及特異性轉移中發揮重要作用，且其水平可提示腫瘤的臨床分期和預后［1，2］。但目前對于其在胃癌化療療效評價中的研究較少。本研究對112例晚期胃癌患者化療前后血漿D-二聚體和高密度脂蛋白水平進行檢測分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料隨機選擇秦皇島市第一醫院2012年1月至2013年2月收治的晚期胃癌患者112例，其中男54例，女58例;年齡36歲～78歲，中位年齡55歲;全部患者有完整的臨床病理資料。均符合下列條件:細胞學或病理學證實，初治的不能手術或拒絕手術的Ⅲ期或Ⅳ期，具有可測量病灶，KPS評分≥70分，血常規及肝腎功能基本正常，除外高血壓病、糖尿病、心臟病、腦血管疾病、甲狀腺疾病、出血、血栓性疾病、炎癥及原發性血脂代謝異常。

1.2 治療方法所有患者治療前均行超聲胃鏡及頸胸腹盆腔CT檢查和測定血漿D-二聚體、HDL水平。采用mFOLFOX6方案化療4周期，具體為:奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注，第1天，亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注，第1天，氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈滴注，第1天，氟尿嘧啶2 400 mg/m2，持續靜脈滴注，維持46 h，14 d為1周期。連續化療4周期后復查超聲胃鏡和頸胸腹盆腔CT和血漿D-二聚體、高密度脂蛋白(HDL)水平。

1.3 D-二聚體與HDL檢測方法所有患者于化療前1天及化療結束后1周清晨空腹抽取靜脈血。應用凝固法和底物發色法檢測血漿D-二聚體水平;直接法檢測HDL水平。D-二聚體正常參考值范圍為＜500 ng/ml;HDL正常參考值范圍為1.05～1.94 mmol/L。

1.4 療效評價根據化療前后檢查結果，按照RECIST療效評價標準分為完全緩解(CR):所有病灶消失;臨床部分緩解(PR):基線病灶長徑總和縮小≥30%;疾病穩定(SD):基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD;疾病進展(PD):基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶。CR+PR評價為治療有效，SD+PD評價為治療無效。

1.5 統計學分析應用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以±s表示，因大多數資料不符合正態分布和方差不齊，故兩樣本均數比較采用Mann-Whitney U檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 晚期胃癌患者血漿D-二聚體水平與臨床病理特征之間的關系患者血漿D-二聚體水平與腫瘤浸潤深度和有無遠處轉移間差異有統計學意義(P＜0.05)，T3～4病變和遠處轉移患者的D-二聚體水平明顯升高，差異有統計學意義(P＜0.05);血漿D-二聚體水平與患者年齡及性別，差異無統計學意義(P ＞0.05)。見表1。

表1 晚期胃癌患者血漿D-二聚體水平與臨床病理特征之間的關系±s

表1 晚期胃癌患者血漿D-二聚體水平與臨床病理特征之間的關系±s

項目D-二聚體水平(ng/ml)Z值P值年齡(歲) ＜60(n=70)878±720－0.7210.471 ≥60(n=42)984±817性別男(n=54)912±736－0.0120.991 女(n=58)922±780浸潤深度T1～2(n=45)688±571－2.9320.003 T3～4(n=67)1 072±827遠處轉移無(n=42)425±211－6.4520.000 有(n=70)1 213±811

2.2 晚期胃癌患者血漿HDL水平與臨床病理特征之間的關系患者血漿HDL水平與有無遠處轉移間比較，差異有統計學意義(P＜0.05)，遠處轉移患者的HDL水平明顯升高，差異有統計學意義(P＜0.05);血漿HDL水平與患者年齡、性別及腫瘤浸潤深度比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 晚期胃癌患者HDL水平與臨床病理特征之間的關系±s

表2 晚期胃癌患者HDL水平與臨床病理特征之間的關系±s

項目HDL水平(mmol/L)Z值P值年齡(歲) ＜60(n=70)0.93±0.27－1.2570.209 ≥60(n=42)0.87±0.22性別男(n=54)0.91±0.29－0.3320.740 女(n=58)0.91±0.21浸潤深度T1～2(n=45)0.87±0.20－1.2830.199 T3～4(n=67)0.93±0.28遠處轉移無(n=42)1.01±0.26－3.5640.000 有(n=70)0.85±0.22

2.3 化療前后血漿D-二聚體和HDL水平的比較全部患者均完成了治療，其中CR+PR組53例，SD+ PD組59例，治療有效組化療后D-二聚體水平明顯降低，HDL水平明顯升高，差異均有統計學意義(P＜0.05)。治療無效組化療后D-二聚體明顯升高，HDL水平明顯降低，差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表3、4。

表3 血漿D-二聚體在化療前后的表達水平ng/ml，±s

表3 血漿D-二聚體在化療前后的表達水平ng/ml，±s

療效化療前化療后Z值P值CR+PR(n=53)1 181±858560±370－4.4960.000 SD+PD(n=59)681±5601 156±1 056－3.2860.001

表4 HDL在化療前后的表達水平mmol/L，±s

表4 HDL在化療前后的表達水平mmol/L，±s

療效化療前化療后Z值P值CR+PR(n=53)0.81±0.260.95±0.18－3.9920.000 SD+PD(n=59)0.99±0.210.86±0.25－3.7850.000

3 討論

越來越多研究表明，惡性腫瘤患者存在凝血功能的改變，腫瘤細胞釋放各種促凝物質，直接或間接激活凝血級聯反應，導致凝血酶產生，纖維蛋白形成，血漿D-二聚體水平升高。纖維蛋白反之在腫瘤細胞表面形成一個保護層，保護腫瘤細胞免受宿主免疫系統的攻擊。此外，纖維蛋白和凝血酶能刺激腫瘤細胞和正常內皮細胞表達血管內皮生長因子，促使新生血管的形成，促進腫瘤的生長和轉移［3］。Ay等［4］檢測1 178例惡性腫瘤患者血漿D-二聚體水平，結果發現遠處轉移患者D-二聚體水平明顯高于無遠處轉移者，高D-二聚體水平患者的總生存期縮短，死亡風險升高。單因素回歸分析顯示D-二聚體水平升高1倍，病死率增加1.5倍。校正年齡、性別、深靜脈血栓后的多因素回歸分析顯示該相關性更為突出。該研究提示血漿D-二聚體可用于預測腫瘤患者的預后。Tas等［5］研究發現胃癌患者纖維蛋白原、D-二聚體水平和國際標準化比值明顯升高，但似乎僅D-二聚體水平具有預后提示作用。Kwon等［6］對110例胃癌患者凝血功能進行檢測，結果顯示D-二聚體水平和腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移程度和臨床分期呈正相關，其在一定程度上可提示病情。以上研究結果似乎均提示D-二聚體水平和患者的預后相關。另外Antoniou等［7］研究發現肺癌患者化療后完全緩解和部分緩解的患者血漿D-二聚體降低，而化療后進展的患者D-二聚體水平升高。同樣，Yamamoto等［8］對42例進展或復發的結直腸癌患者的研究也顯示血漿D-二聚體水平是死亡率的獨立預測因子，且其與化療療效明顯相關。Inanc等［9］研究也發現晚期結直腸癌患者化療后部分緩解的患者血漿D-二聚體降低，而化療后進展的患者D-二聚體水平升高，但其在胃癌療效評價中的作用未見報道。

本研究結果顯示晚期胃癌患者血漿D-二聚體水平與患者性別、年齡無關，但與腫瘤浸潤深度和遠處轉移成正相關，這與以上研究結論一致。另外本研究還顯示化療有效組血漿D-二聚體水平降低，無效組D-二聚體水平升高，這似乎說明血漿D-二聚體與腫瘤負荷有關，可作為臨床療效評價的提示指標。

目前研究認為高密度脂蛋白異常在腫瘤的發生發展中具有重要作用。van Duijnhoven等［10］對來自10個西方歐洲國家的52 000參與者的隊列研究表明HDL水平和直腸癌發病率具有一定的負相關。與此相似，ATBC隊列研究表明高HDL水平在一定程度上降低了腫瘤的風險［11］。但目前對以上現象的生物學機制尚不明確。有研究者認為HDL可能通過有絲分裂原激活蛋白激酶途徑影響細胞周期或調解細胞凋亡，調控細胞因子的生成以及抗氧化等方式在腫瘤的形成中發揮作用［12］。Tamura等［13］根據血漿HDL水平將184例胃癌患者分為正常HDL水平和低HDL水平組，結果顯示腫瘤浸潤深度及淋巴結轉移程度與HDL水平無關，淋巴管和血管受侵率在低HDL水平組明顯增高;單因素分析顯示HDL水平、腫瘤大小、腫瘤浸潤深度、淋巴管或血管受侵、淋巴結及肝臟轉移是胃癌死亡相關因子;多因素分析顯示HDL水平(≤40 mg/ml)和肝臟轉移是獨立的胃癌死亡率預后預測因子Guo等［14］對502例胃癌患者的研究表明HDL水平與胃癌患者的淋巴結分期相關。N2～3期患者在低HDL水平組(＜40 mg/ml)占57.6%，在正常HDL水平組占36.4%。

本研究也發現局部晚期胃癌患者的HDL水平與腫瘤浸潤深度無關，但與遠處轉移相關，這與以上研究結論一致。因患者未行手術，不能準確判斷淋巴結轉移情況，故未能對其與HDL的相關性進行研究。另外本研究還顯示化療有效組血漿HDL水平升高，而無效組HDL水平繼續下降，這似乎說明HDL與腫瘤負荷呈負相關，可為臨床療效評估提供一定的依據。

綜上所述，血漿D-二聚體、HDL在晚期胃癌患者的治療過程中具有重要意義，其高低似乎可以反映腫瘤負荷情況，提示疾病發展。但由于樣本數量有限，治療時間較短，其結論有待進一步擴大樣本量和長期隨訪研究證實。

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R 735.2

A

1002－7386(2015)03－0384－03

2014－09－19)

10.3969/j.issn.1002－7386.2015.03.022

066000河北省秦皇島市中醫醫院重癥醫學科(王欣);河北省秦皇島市第一醫院腫瘤科(曹軍麗、董立新、高立明、程少會、付占昭)