“砒霜療法”治愈白血病

方達(dá)

砒霜?dú)v來被視為劇毒物質(zhì)，口服砒霜治療癌癥仿佛武俠小說中“以毒攻毒”的情節(jié)。但不久前，由中國工程院院士、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院研究員陳賽娟牽頭完成的“髓系白血病發(fā)病機(jī)制和新型靶向治療研究”項目榮獲上海自然科學(xué)特等獎。陳賽娟團(tuán)隊的工作在國際上產(chǎn)生很大影響，美國血液界將其稱之為“上海方案”。

據(jù)媒體報道，陳賽娟團(tuán)隊的研究成果廣泛應(yīng)用于世界多個血液中心，挽救了成千上萬患者的生命，是腫瘤治療史上的成功典范。其協(xié)同靶向治療方法主要是用全反式維甲酸和三氧化二砷，輔以化療，前者是維生素A的衍生物，沒有化療副作用，后者就是人們常說的“砒霜療法”。

砒霜治癌早有先例

白血病俗稱“血癌”，是嚴(yán)重威脅人類健康的造血系統(tǒng)惡性疾病。白血病大致可分為急性和慢性，急性白血病又可分成急性淋巴細(xì)胞白血病和急性髓細(xì)胞白血病。

陳賽娟告訴記者，兒童的白血病以急性淋巴細(xì)胞白血病為主，成人則以髓細(xì)胞白血病為主要類型。她的團(tuán)隊研究的對象主要集中在髓系白血病領(lǐng)域，尤其針對其中的急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）的研究取得了重大突破。

APL曾被認(rèn)為是最為兇險的一類白血病，病人病發(fā)時常常能夠自己走進(jìn)醫(yī)院，卻會在極短時間內(nèi)被家人目送著“離開”。傳統(tǒng)化療對APL治療效果在殺死白血病細(xì)胞的同時，也會對正常細(xì)胞造成極大殺傷力，病人往往在接受化療后會產(chǎn)生嚴(yán)重出血，而導(dǎo)致早期死亡。APL的5年存活率曾一度只有10%—15%。

十余年來，陳賽娟團(tuán)隊致力于白血病發(fā)病原理和靶向治療研究，其最突出研究成果是首創(chuàng)砷劑（俗稱砒霜）聯(lián)合全反式維甲酸協(xié)同靶向治療APL，使其成為第一個可基本治愈的急性髓系白血病。其團(tuán)隊在世界知名的學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了57篇SCI論文，并先后入選2010年及2012年中國科學(xué)十大進(jìn)展。

正如一些專家所言，這從根本上改變了惡性腫瘤是不治之癥的觀念，使最兇險的APL實現(xiàn)了從高死亡率向高治愈率的轉(zhuǎn)變，為其他類型白血病及實體瘤治療學(xué)研究提供了良好思路，并將協(xié)同靶向治療思路進(jìn)一步擴(kuò)展至其他類型白血病乃至實體瘤，也為國際轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究提供了成功典范。

“這種早幼粒白血病細(xì)胞里有一種促凝物質(zhì)。”陳賽娟告訴記者，國家發(fā)展改革委2013年批復(fù)在上海建立第一個國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，并對全國進(jìn)行了布局，其他四個分別設(shè)在北京（兩個）、西安和四川等地。首個轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施落戶上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，陳賽娟是國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心（上海）主任。

據(jù)悉，為完成這一重大任務(wù)，在上海市及上海交通大學(xué)和醫(yī)學(xué)院支持下，啟動了系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心的培育和運(yùn)行，以創(chuàng)新體制機(jī)制，整合在滬高校和國家科研所的優(yōu)勢資源和科研隊伍，力爭為慢性復(fù)雜性疾病防治，豐富精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)內(nèi)涵，推動我國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展和促進(jìn)醫(yī)藥生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)水平的提升。

其實，砒霜是一味古老的礦物類中藥，其功效用法最早見于北宋開寶年間的《開寶本草》以及《本草行義》：“療諸瘧，風(fēng)痰在胸膈，可作吐藥，不可久服，傷人。”《本草綱目》中也有記載。 砒霜是細(xì)胞原漿毒物質(zhì)，可抑制癌細(xì)胞氧化過程，有資料顯示，早在一百多年前砒霜就用于白血病治療。

而香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院早幾年也曾公布過最新研究成果：口服適當(dāng)劑量的三氧化二砷（俗稱砒霜），對血癌確有顯著療效，已有超過100位血癌病人服藥后康復(fù)和痊愈。港大研究小組成員鄺沃林教授也曾表示，口服三氧化二砷除對白血病（俗稱血癌）有特殊療效外，亦可應(yīng)用于淋巴癌和多發(fā)性骨髓瘤等癌癥治療。目前，由港大研制的口服三氧化二砷制劑已成功取得美國國家專利，并成為首個完全由香港研發(fā)的處方藥物，未來將在全球推廣應(yīng)用，“成為香港醫(yī)學(xué)史上一個重要的里程碑”。

參與新藥研發(fā)的香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)系血液腫瘤科講座教授鄺沃林曾告訴記者，在香港瑪麗醫(yī)院內(nèi)科學(xué)系，早在上世紀(jì)中期就已使用口服砒霜來治療疾病。但隨著其他“新藥物的出現(xiàn)，砒霜反而慢慢被取代，而被遺忘了將近半個世紀(jì)”。

到了1998年，哈爾濱和上海相繼出現(xiàn)運(yùn)用靜脈注射砒霜以治療急性粒子性白血病的成功個案。“1998年起，研究小組重新開始研究口服砒霜應(yīng)用于血癌治療。”鄺沃林介紹，“其實砒霜一直是全球公認(rèn)的治療早幼粒白血病復(fù)發(fā)的最佳藥物，但以往一直采用靜脈注射方式，口服砒霜成為醫(yī)學(xué)研究上的空白地帶。”

由于香港有使用砒霜的歷史經(jīng)驗，港大研究人員翻查了儲存在香港醫(yī)學(xué)博物館的病人數(shù)據(jù)，以便決定口服砒霜的分量和安全度。經(jīng)過兩年多的試驗，2000年，港大研究小組成功研發(fā)出了安全的口服砒霜，并應(yīng)用于臨床血癌治療研究。

砒霜治療白血病5年生存率90%

陳賽娟告訴記者，20世紀(jì)70年代以前，“APL的治療方法主要是用化療，這種病死亡率較高。”

陳賽娟團(tuán)隊的協(xié)同靶向治療的方法，主要是用全反式維甲酸和三氧化二砷，輔以化療，前者是維生素A的衍生物，沒有化療的副作用，后者就是人們常說的“砒霜”。

“應(yīng)用全反式維甲酸治療APL，完全緩解率顯著增高，而且沒有化療的副作用。”陳賽娟說這也存在一個問題，那就是復(fù)發(fā)率較高，常在一兩年內(nèi)復(fù)發(fā)。而到了20世紀(jì)90年代，他們與哈爾濱醫(yī)科大學(xué)合作，發(fā)現(xiàn)對維甲酸和化療耐藥的APL復(fù)發(fā)的病人應(yīng)用三氧化二砷的話，完全緩解率可達(dá)到90%以上。“用中醫(yī)的理論解釋，那就是‘以毒攻毒。”

陳賽娟告訴記者，從分子水平研究證實，砷劑是使APL的致癌靶蛋白PML-RAR發(fā)生降解，聯(lián)合靶向治療策略是不同的藥物從不同的途徑發(fā)揮協(xié)同作用，這是產(chǎn)生治療效果的基礎(chǔ)，使APL成為第一個可被治愈的急性髓細(xì)胞白血病的亞型。

“通過對85例APL初發(fā)病人聯(lián)合用藥隨訪7年的研究，表明5年無病生存率達(dá)到90%以上。”陳賽娟說“治愈”的標(biāo)準(zhǔn)是指5年無病生存率，即停止治療后5年以上，復(fù)發(fā)顯著減少。

相較于陳賽娟團(tuán)隊的“砒霜治療”，之前也曾有報道，針對早幼粒白血病的治療，傳統(tǒng)療法是先注射砒霜，再實施骨髓移植才可根治病情，但費(fèi)用昂貴，骨髓移植需要配對，更是耗時費(fèi)力。港大醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)系血液腫瘤科講座教授鄺沃林稱，“與靜脈注射相比，口服砒霜病人無須住院，劑量容易調(diào)整，毒性溫和，可長年使用，而且價格低廉，可大量節(jié)省醫(yī)療開支。”

港大研究小組還經(jīng)臨床發(fā)現(xiàn)，口服砒霜是非常安全的藥物。若劑量適當(dāng)，砒霜的潛在毒性會被解除，尤其是對心臟的副作用可大大降低。“我們曾對56名早幼粒白血病復(fù)發(fā)患者使用口服砒霜治理，其中98%獲得痊愈，由于可長期服用，患者5年存活率達(dá)90%。”

每個明天都是另一座險峰

如今，陳賽娟和她的團(tuán)隊研究出的“上海方案”已廣泛運(yùn)用于世界各地，挽救了成千上萬白血病患者的生命，這也為其他類型白血病乃至腫瘤治療提供了良好的思路和典范。對此，陳賽娟說科研的道路永無止境，“上海方案”仿佛就是一扇通往新世界的大門，APL協(xié)同靶向治療的成功是否也可以拓展到其他類型的白血病領(lǐng)域？是此后他們一直在思考的問題。

但面對強(qiáng)手如林的國際競爭，近年來，她和她的團(tuán)隊從臨床導(dǎo)向問題出發(fā)，運(yùn)用分子生物學(xué)的方法，經(jīng)過不懈努力，不斷探索，在其他類型髓系白血病發(fā)病原理和靶向治療研究方面亦取得一系列重要研究成果，其中包括，通過對中國人急性髓細(xì)胞白血病（AML）大樣本的篩查和驗證，揭示了一組可用于白血病診斷、分型、預(yù)后的分子標(biāo)志，為發(fā)展針對APL以外類型AML的靶向治療提供了潛在靶標(biāo)。并運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)藥研究技術(shù)闡釋了中藥復(fù)方黃黛片不同成分配伍所產(chǎn)生的協(xié)同作用，還發(fā)現(xiàn)中藥提取物冬凌草甲素能夠靶向治療急性髓細(xì)胞白血病M2b型，并揭示了作用的分子機(jī)制。“這些研究成果，也被國際同行廣泛引證。”

之前，也曾有媒體報道，由于在急性早幼粒細(xì)胞白血病研究中取得原創(chuàng)性成果及開發(fā)全新療法，中國工程院院士王振義和中國科學(xué)院院士陳竺也在美國領(lǐng)取過由全美癌癥研究基金會頒發(fā)的第七屆圣捷爾吉癌癥研究創(chuàng)新成就獎。兩位科學(xué)家同樣是將砒霜與西藥結(jié)合起來用于治療白血病。這種聯(lián)合療法，目前是全世界急性早幼粒細(xì)胞白血病的標(biāo)準(zhǔn)療法。因此，陳賽娟向記者表示，目前還有更多白血病類型和實體腫瘤仍無有效治療手段，諸多慢性復(fù)雜性疾病，正日益成為我國社會的主要疾病負(fù)擔(dān)。“每一個明天，都是科學(xué)家們的另一座險峰。”