單純性低甲狀腺素血癥與妊娠結局關系的研究

陳良苗，盧學勉，陳青收，司廣新，張 倩

(溫州醫科大學附屬第三醫院內分泌科，浙江 溫州325200)

單純性低甲狀腺素血癥與妊娠結局關系的研究

陳良苗，盧學勉，陳青收，司廣新，張 倩

(溫州醫科大學附屬第三醫院內分泌科，浙江 溫州325200)

目的 探討單純性低甲狀腺素血癥對妊娠結局的影響。方法 隨訪妊娠早中期婦女3 131例，其中單純性低甲狀腺素血癥孕婦77例(觀察組)，甲狀腺功能正常且甲狀腺自身抗體陰性的孕婦3 054例(對照組)，比較兩組不良妊娠結局發生率的差異。結果 觀察組妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、前置胎盤、胎盤早剝、胎兒宮內發育遲緩、胎兒宮內窘迫、死胎、出生時外觀畸形、胎膜早破、早產、低體重兒發生率均無統計學差異(χ2值分別為1.026、0.060、8.483、8.483、0.789、1.619、0.177、1.490、1.438、0.077、0，均P>0.05)。 結論 單純性低甲狀腺素血癥不增加不良妊娠結局的發生率。

單純性低甲狀腺素血癥；妊娠結局；妊娠早期；妊娠中期

甲狀腺激素是胎兒生長發育所必須的激素。在妊娠早期，胎兒尚無合成甲狀腺素的功能，體內的甲狀腺激素完全來自于母親，至妊娠中期，胎兒甲狀腺開始合成甲狀腺激素，母體的甲狀腺激素仍為其主要來源。因此，孕早中期母親甲狀腺功能減退將影響胎兒的發育。妊娠期甲狀腺功能減退癥包括臨床甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥和低甲狀腺素血癥。低甲狀腺素血癥是指孕婦血清促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone,TSH)水平正常，而游離甲狀腺素(free thyroxine, FT4)水平低于參考值范圍的第5或者第10個百分位點[1]，單純性低甲狀腺素血癥是指甲狀腺自身抗體陰性的低甲狀腺素血癥。臨床甲狀腺功能減退導致不良妊娠結局及胎兒發育異常已經明確，亞臨床甲減可增加不良妊娠結局并影響后代的發育也已有較多的研究證實[2]，但低甲狀腺素血癥是否與不良妊娠結局及胎兒發育異常相關，目前國外僅有少量研究且結論不一致[3-4]，在中國人群中進行大樣本的研究更少。為此，本研究在中國人中進行大樣本量前瞻性研究妊娠期單純性低甲狀腺素血癥與妊娠結局的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2013年8月至2014年6月在溫州醫科大學附屬第三醫院產前檢查的孕早中期單胎妊娠婦女3 911例，去除甲狀腺自身抗體陽性或者甲亢、甲減、高甲狀腺素血癥等孕婦563例，因移居到外地而失訪123例，拒絕隨訪61例，流產33例，故入組隨訪的正常甲狀腺功能孕婦及低甲狀腺素血癥孕婦共3 131例，其中孕早期919例，孕中期2 212例，均為本地居民或至少在本地區居住5年以上，并除外：①既往或正在服用甲狀腺激素和抗甲狀腺藥物；②患有其他自身免疫性疾病史；③患有先天性心臟病或心功能不全；④血清轉氨酶或血肌酐升高者。課題設計經溫州醫學院附屬第三醫院倫理委員會批準，且所有入組志愿者必須事先認真閱讀并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集

所有孕婦詳細詢問年齡、既往疾病史、妊娠分娩史等常規產前檢查項目，于清晨空腹采靜脈血，經分離血清后置-80℃保存備測，統一由專人測定TSH、FT4及甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody, TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TGAb)，采用同一臺德國Beckman公司提供的自動化化學發光免疫測定儀(DX2 800型)及其診斷試劑進行檢測，各血清指標的批內CV、批間CV均<10%。所有孕婦均為孕早中期產前檢查時隨機入組并檢測一次甲狀腺功能及TPOAb、TGAb。如檢測結果與臨床不符，則于一周后復查以證實。入組后孕婦每4周至產前門診隨訪一次，記錄血壓、葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test, OGTT)、產科超聲等資料，分娩后記錄孕周及新生兒體重等資料。

1.2.2 單純性低甲狀腺素血癥的診斷標準

根據我們先前建立的本地區妊娠期甲狀腺功能參考值范圍[5]，本研究妊娠期正常甲狀腺功能的診斷標準為TSH在2.5%～97.5%之間，且FT4在5%～95%，即孕早期TSH為0.09～3.47mIU/L、FT4為6.46～10.99ng/L，孕中期TSH為0.20～3.81mIU/L、FT4為4.66～8.69ng/L。單純性低甲狀腺素血癥的診斷標準為TSH在2.5%～97.5%之間，且FT4低于上述參考值范圍5%水平(即孕早期FT4<6.46ng/L，孕中期FT4<4.66ng/L)，同時TPOAb<50IU/mL，且TGAb<115IU/mL。

1.2.3 不良妊娠結局

不良妊娠結局包括①早產：分娩孕周在28足周至不滿37足周之間[6]；②前置胎盤：胎盤附著于子宮下段，其位置低于胎兒先露部；③胎盤早剝：正常位置的胎盤在胎兒娩出前部分或全部從子宮壁剝離[7]；④胎兒宮內發育遲緩：胎兒出生體重低于同胎齡平均體重的第10個百分位[8]；⑤死胎：妊娠20周后的胎兒在宮內死亡[9]；⑥胎兒窘迫：胎兒心率<120次/分或>160次/分，胎兒有異動跡象或由于缺氧產生的并發癥[10]；⑦胎膜早破：胎膜在臨產前破裂[11]；⑧低出生體重兒：新生兒出生體重<2 500g[12]；⑨妊娠期高血壓：無高血壓病史，妊娠20周后收縮壓≥140mmHg或(及)舒張壓≥90mmHg，包括子癇和先兆子癇[13]；⑩妊娠期糖尿病：妊娠后出現的血糖升高，空腹血糖≥ 95mg/dL或100g葡萄糖耐量試驗服糖后1小時靜脈血漿葡萄糖濃度≥ 180mg/dL，或服糖后2小時靜脈血漿葡萄糖濃度≥155mg/dL[14]；出生時外觀畸形：包括眼睛、耳朵、面部、神經系統、循環系統、泌尿生殖系統、骨骼系統及其他任何器官的畸形。

1.3 統計學方法

使用SPSS 19.0統計軟件進行數據處理及統計分析。計量資料采用t檢驗；率的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組妊娠資料的比較

共篩查3 911例孕早中期婦女，符合入組條件并隨訪3 131例，其中對照組為甲狀腺功能正常且TPOAb、TGAb均陰性者3 054例，觀察組為單純性低甲狀腺素血癥孕婦77例。本研究中孕早中期單純性低甲狀腺素血癥的發生率為2.46%(77/3 131)。兩組孕婦年齡、孕周、經產婦比例及剖宮產比例差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 觀察組和對照組妊娠資料的比較

2.2 兩組不良妊娠結局發生率的比較

兩組妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、前置胎盤、胎盤早剝、胎兒宮內發育遲緩、胎兒宮內窘迫、死胎、出生時畸形(其中對照組：足外翻2例、足內翻1例、耳廓畸形1例、唇裂3例、陰莖陰囊融合1例、動脈導管未閉4例；觀察組：唇裂1例)、胎膜早破、早產、低體重發生率均差異無統計學意義(均P>0.05)，見表2。

表2 觀察組和對照組不良妊娠結局發生率的比較[n(%)]

3 討論

3.1 妊娠期甲狀腺激素的變化

妊娠期孕婦生理狀態的改變影響了孕婦甲狀腺激素水平，且甲狀腺激素水平因種族、地區等不同而異，所以應建立本單位或者本地區妊娠期特異的甲狀腺功能參考值范圍[1]。本研究采用先前建立的本地區的早中晚各孕期特異的甲狀腺功能參考值來診斷妊娠期甲狀腺功能[5]。

3.2 孕期低甲狀腺素血癥與妊娠結局的關系

低甲狀腺素血癥被認為是一種輕微的甲狀腺功能低下狀態，其病因并未明確，有研究認為是孕早期碘缺乏所致[6]，但這一機制尚有待進一步研究證實，對于其是否對妊娠結局及胎兒圍產期產生不利影響一直存在爭論。2011年《美國妊娠及產后甲狀腺疾病診治指南》指出：對于妊娠期低甲狀腺素血癥與胎兒發育是否相關這一問題缺乏證據、存在爭議，且尚無隨機干預的研究證實對低甲狀腺素血癥治療能夠獲益，因此暫不推薦對妊娠期低甲狀腺素血癥進行干預[1]。

本研究發現單純性低甲狀腺素血癥的發生率為2.46%，較賀譯平等[15]報道的4.52%患病率稍低。本研究發現在單純性低甲狀腺素血癥孕婦中不良妊娠結局的發生率較正常甲狀腺功能孕婦并無增加。Hamm等[3]通過小胎齡、出生體重值、早產、新生兒Apgar評分等指標，觀察孕早期低甲狀腺素血癥與妊娠結局的關系，發現低甲狀腺素血癥對妊娠結局無任何不良影響。

另有研究認為低甲狀腺素血癥對妊娠結局產生不利影響。一項對10 990名女性的研究發現在孕早期低甲狀腺素血癥孕婦中早產、巨大兒增多，而在孕中期則妊娠糖尿病發病率增加，但是這個研究結果的分析只采用了占總研究人群29%的亞組數據，而且未剔除TPOAb及TGAb對不良妊娠結局的影響[16]。Su等[4]在中國人群中研究發現低甲狀腺素血癥與胎兒宮內窘迫、早產、胎兒運動系統發育畸形有關，另外低甲狀腺素還可導致自然流產增多，推測低甲狀腺素可能影響胚胎早期發育。但這個研究入組人數較少，低甲狀腺素血癥人數僅為43例，并且未檢測甲狀腺抗體，而甲狀腺自身抗體陽性可能對妊娠結局產生不良影響[8]。

本研究在中國人中進行了較大樣本量的前瞻性研究，并排除了甲狀腺自身抗體對于結果的干擾，這與以往的研究有所不同。但本研究有一些局限性，此次為單中心的研究，研究人群的代表性有欠缺，且研究未對流產、低Apgar評分、圍生期死亡率等指標進行觀察，可能會遺漏一些不良妊娠結局的事件。

綜上所述，本研究發現孕早中期單純性低甲狀腺素血癥并未對妊娠結局產生不良的影響，另外,在進一步隨訪中，研究低甲狀腺素血癥是否會對后代智能神經發育產生不利影響。

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[專業責任編輯：韓 蓁]

Relationship between isolated hypothyroxinemia and pregnant outcomes

CHEN Liang-miao, LU Xue-mian, CHEN Qing-shou, SI Guang-xin, ZHANG Qian

(DepartmentofEndocrinology,ThirdAffiliatedHospital,WenzhouMedicalUniversity,ZhejiangWenzhou325200,China)

Objective To evaluate the influence of isolated hypothyroxinemia on pregnant outcomes. Methods Totally 3 131 women at early or middle pregnancy were followed up. The occurrence of adverse pregnant outcomes was compared between observation group (77 cases with isolated hypothyroxinemia) and control group (3 054 euthyroid cases with negative antibody).Results There was no significant difference between two groups in the incidence rate of gestational diabetes mellitus, gestational hypertension, placenta previa, placental abruption, intrauterine growth restriction, fetal distress, stillbirth, malformation, premature rupture of membranes, premature delivery and low birth (χ2value was 1.026, 0.060, 8.483, 8.483, 0.789, 1.619, 0.177, 1.490, 1.438 and 0.077, respectively, allP>0.05). Conclusion Isolated hypothyroxinemia will not increase the incidence rate of adverse pregnant outcomes.

isolated hypothyroxinemia; pregnant outcomes; early pregnancy; middle pregnancy

2014-07-29

浙江省醫藥衛生科學研究基金計劃(A類)資助項目(2009A198)；溫州市科技局科技計劃資助項目(Y20130284)；瑞安市科技局科技計劃資助項目(YY2014027)。

陳良苗(1977-)，男，副主任醫師，碩士，主要從事甲狀腺疾病研究。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.02.021

R714

A

1673-5293(2014)02-0231-03