低劑量阿司匹林對高危孕婦子癇前期的預防效果

朱云花，蔣玲玲，寧玲利

(浙江省富陽市婦幼保健院產科，浙江 富陽311400)

低劑量阿司匹林對高危孕婦子癇前期的預防效果

朱云花，蔣玲玲，寧玲利

(浙江省富陽市婦幼保健院產科，浙江 富陽311400)

目的 評價低劑量阿司匹林(LDA)在預防高危孕婦子癇前期(PE)的作用及療效。方法 采用隨機、對照、雙盲實驗將480名12周及20周孕婦分為12個組別，分別給予50mg/d、100mg/d及150mg/d劑量的LAD和安慰劑，比較各組間的子癇發生情況、分娩孕周、孕婦產后出血量、早產及胎兒生長受限、新生兒出血性疾病發生、新生兒死亡率等情況。觀察合適的服用LDA的時間和劑量。結果 12周與20周孕婦不同劑量LDA組結果均顯示，服用LDA的子癇發生率均低于服用安慰劑組，而且以100mg/d組別子癇發生率最低，差異具有統計學意義(χ2=29.838，P<0.05)；12周結果顯示早產發生、新生兒出血性疾病發生情況方面，服用LDA與服用安慰劑均無統計學差異(χ2值分別為1.441、1.034，均P>0.05)；但是服用LDA組發生胎兒生長受限及新生兒死亡情況顯著低于服用安慰劑組，且差異有統計學意義(χ2值分別為13.317、15.984，均P<0.05)。20周結果顯示在早產發生、胎兒生長受限、新生兒出血性疾病發生情況方面，服用LDA與服用安慰劑并無統計學差異(χ2值分別為1.441、6.117、0.835，均P>0.05)；但是服用LDA組發生新生兒死亡情況顯著低于服用安慰劑組，且差異有統計學意義(χ2=15.984，P<0.05)；12孕周服用LDA各組較20孕周服用LDA各組的子癇發生率低顯著降低(χ2=11.663，P<0.05)。結論 12周服用LDA100mg/d可以有效降低PE的發生，具有預防效果。

低劑量；阿司匹林；子癇前期；預防

妊娠期高血壓(pregnancy-induced hypertension syndrome，PIH)是妊娠期較為嚴重的并發癥，好發于高危妊娠婦女。PIH在我國發病率高達10.5%，臨床表現為血壓一過性增高、尿蛋白，大多數患者分娩結束后癥狀隨即好轉甚至消失。早發型重度子癇前期(early onset severe preeclampsia，ES-PE)發病早，程度嚴重，最終可引發各器官的終末損壞[1-2]。子癇前期(preeclampsia，PE)是孕產婦和圍產兒發病及死亡的主要原因，但具體的致病機制目前尚不清楚。研究表明該病與凝血機制啟動，血栓形成有關，因而認為可以采用低劑量阿司匹林(low-dose aspirin，LDA)抗凝，從而降低子癇前期的發病率，但仍有其他學者持不同意見，特別對于LDA預防用藥的最佳時間和劑量也多有爭議[3-4]，并且LDA對胎兒的遠期影響也尚需進一步了解[5]。本研究通過觀察低劑量LDA防治高危孕婦子癇前期的效果，旨在探討LDA用于預防子癇前期的最低劑量和最佳時間。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇浙江省富陽市婦幼保健院產科2012年1月至2014年1月間收治的妊娠高血壓疾病的高危孕婦480名，納入標準：妊娠期高血壓病史、慢性高血壓、高血壓家族史、慢性腎炎、糖尿病史、肥胖，B超提示子宮動脈血流異常(子宮動脈血流阻力過高)等的孕婦。所有孕婦均為首次單胎妊娠，孕周12周與20周。其中經產婦102例，初產婦378例。孕婦年齡19～43歲，平均(28.09±3.67)歲，本次研究已征得院倫理委員會批準，且所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

把符合納入標準的的孕婦隨機分成12組，采用雙盲的方法分別給予：A組12周孕婦40例LDA(50mg/d)；B組12周孕婦40例相等數量(50mg/d)的安慰劑；C組12周孕婦40例LDA(100mg/d)；D組12周孕婦40例相等數量(100mg/d)的安慰劑；E組12周孕婦40例LDA(150mg/d)；F組12周孕婦40例相等數量(150mg/d)的安慰劑；G組20周孕婦40例LDA(50mg/d)；H組20周孕婦40例相等數量(50mg/d)的安慰劑；I組20周孕婦40例LDA(100mg/d)；J組20周孕婦40例相等數量(100mg/d)的安慰劑；K組20周孕婦40例LDA(150mg/d)；L組20周孕婦40例相等數量(150mg/d)的安慰劑。服用阿司匹林期間各組均服用等量的維生素C、維生素E及鈣片等。所有12組孕婦的年齡、體質量指數、血壓、激素、生化等其余臨床指標差別均無統計學意義(均P>0.05)。所有參與實驗的孕婦均持續服用阿司匹林至分娩。

1.3 觀察指標

觀察所有孕婦的子癇發生情況、分娩孕周、孕婦產后出血量、早產及胎兒生長受限、新生兒出血性疾病發生、新生兒死亡率等情況。

1.4 統計學方法

應用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，計量資料描述采用均數±標準差，均數的比較采用單因素方差分析，計數資料描述采用例數及百分比，率的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 孕婦在12孕周不同劑量的組間比較結果

12周孕婦不同劑量LDA組結果顯示，服用LDA的子癇發生率均低于服用安慰劑組，而且以100mg/d組子癇發生率最低，差異具有統計學意義(χ2=29.838，P<0.05)。不同劑量LDA組的分娩孕周均較服用安慰劑組有所延長，但差異無統計學意義(F=10.297，P>0.05)。服用LDA 150mg/d組的出血量較其他組更多，但差異無統計學意義(F=9.872，P>0.05)。服用LDA組的早產、新生兒出血性疾病發生率與服用安慰劑組比較無統計學差異(χ2值分別為1.441、1.034，均P>0.05)，但服用LDA組胎兒生長受限及新生兒死亡發生率顯著低于安慰劑組(χ2值分別為13.317、15.984，均P<0.05)，見表1。

表1 12孕周孕婦不同劑量組間治療效果比較

2.2 孕婦在20孕周不同劑量的組間比較結果

20周孕婦不同劑量LDA組結果顯示，服用LDA的子癇發生率均低于服用安慰劑組，差異具有統計學意義(χ2=12.080，P<0.05)，且12孕周各服用LDA組較20孕周服用LDA組的子癇發生率顯著降低(χ2=11.663，P<0.05)。不同劑量LDA組的分娩孕周均較服用安慰劑組有所延長，但差異無統計學意義(F=10.105，P>0.05)。服用LDA 150mg/d組的出血量較其他組多，但差別也無統計學意義(F=10.323，P>0.05)。服用LDA組的早產、胎兒生長受限、新生兒出血性疾病發生率與服用安慰劑組比較無顯著性差異(χ2值分別為1.441、6.117、0.835，均P>0.05)；但是服用LDA組新生兒死亡發生率顯著低于安慰劑組(χ2=15.984，P<0.05)，見表2。

表2 20孕周孕婦不同劑量組間治療效果比較

注：★為20周孕婦不同劑量LDA組間比較；◆為12周與20周孕婦不同劑量LDA組間比較。

3 討論

3.1 子癇前期對孕產婦及圍產兒的影響

子癇前期極易導致孕產婦和圍產兒的病死率增加，目前其機制尚不明確，考慮可能與以下因素有關：①胎盤形態學異常及胎盤毒性物質釋放；②免疫功能失常；③血管內皮細胞受損與血管活性物質失衡；④遺傳因素或營養缺乏等[6]。對于子癇前期的治療重在保證母體的機能恢復，提高胎兒存活率。子癇前期的治療以休息、鎮靜、解痙、降壓、擴容為主，必要時應終止妊娠。

3.2 低劑量阿司匹林對孕產婦及圍產兒的影響

LDA具有影響花生四烯酸代謝及其代謝物的作用，通過抑制環氧酶，阻止形成前列腺素、血栓素和白三烯，進而抗血小板生成，防止血栓形成。而子癇前期患者的胎盤中滋養細胞會發生自噬，同時還會因為免疫反應處于缺血缺氧狀態，進而導致血管內皮細胞受損，激活內外源性凝血機制，使血壓升高。將子癇前期的可能發生機制與LDA的作用機理結合考慮，學者們推測低劑量LDA可以預防子癇前期的發生。本研究結果發現，不同孕周開始口服LDA其作用效果可能不同；服用不同劑量的LDA也存在不同的作用效果，與他人研究結果有相似之處[7-8]。

目前英國國家衛生與臨床優化研究所(national institute for health and clinical excellence，NICE)已經將12孕周開始預防性應用低劑量LDA納入妊娠期高血壓疾病的診療常規之中[9]。而本研究也發現，在12周服用LDA 100mg/d可以有效降低子癇前期的發生。另外，此劑量不增加產后出血發生風險，也未發現其對新生兒存在出血性疾病的影響，同時還可延長孕婦的分娩孕周，避免剖宮產率的升高，上述結果也與其他研究一致[10]。有研究發現孕期應用低劑量LDA對新生兒及其遠期無不良影響[3]，但本研究并未觀察遠期效果。同時，本研究也存在不足之處，低劑量阿司匹林降低子癇前期的發病目前尚無確切定論，孕婦服用阿司匹林需要征得同意，因此可能存在病例選擇偏倚；最終有些孕婦確診子癇后接受治療也可能影響結果，這些都可能導致研究的最終出現偏倚。

綜上所述，在胎盤形成之前即大約在12周時，對有妊娠期高血壓疾病高危因素的孕婦應用低劑量LDA，能夠有效地預防子癇前期的發生，并且不會造成早產、新生兒死亡，不增加新生兒及產婦的出血傾向，具有安全性和有效性。

[1]高珊,肖巍,劉穎.早發型重度子癇前期分娩時機與方式的臨床分析[J].中日友好醫院學報,2008,22(2):67-69.

[2]謝幸,茍文麗.婦產科學[M].8版.北京:人民衛生出版社,2013:94-103.

[3]熊薇,周容.子癇前期抗凝治療安全性和有效性的循證評價[J].實用婦產科雜志,2010,26(9):662-664.

[4]Marret S,Marchand L,Kaminski M,etal.Prenatal low-dose aspirin and neurobehavioral outcomes of children born very preterm[J]. Pediatrics, 2010,125(1):e29-e34.

[5]Schisterman E F, Silver R M, Lesher L L,etal.Preconception low-dose aspirin and pregnancy outcomes:Results from the EAGeR randomised trial[J].Lancet,2014,384(9937):29-36.

[6]張建瑩.小劑量阿司匹林預防子癇前期療效的meta分析[D].烏魯木齊：新疆醫科大學,2013.

[7]Bujold E, Roberge S, Lacasse Y,etal.Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy:A meta-analysis[J].Obstet Gynecol,2010,116(2 Pt 1):402-414.

[8]Bakhti A,Vaiman D.Prevention of gravidic endothelial hypertension by aspirin treatmentadministered from the 8th week of gestation[J].Hypertens Res,2011,34(10):1116-1120.

[9]申南,李光輝,張為遠.小劑量阿司匹林預防妊娠期高血壓疾病研究進展[J].中國實用婦科與產科雜志.2013,29(7):587-589.

[10]Seshasai S R,Wijesuriya S,Sivakumaran R,etal.Effect of aspirin on vascular and nonvascular outcomes:Meta-analysis of randomized controlled trials[J].Arch Intern Med,2012,172(3):209-216.

[專業責任編輯：李雪蘭]

Effect of low-dose aspirin on prevention of preeclampsia in high-risk pregnant women

ZHU Yun-hua, JIANG Ling-ling, NING Ling-li

(DepartmentofObstetrics,MaternalandChildHealthHospitalofFuyangCity,ZhejiangFuyang311400,China)

Objective To evaluate the effectiveness of low-dose aspirin (LDA) on preventing preeclampsia (PE) in high-risk pregnant women. Methods A total of 480 women at 12 and 20 weeks of gestation were divided into 12 groups in a randomized, controlled and double-blind study, and they were given 50mg/d, 100mg/d, 150mg/d dose of aspirin and placebo. The incidence of eclampsia, gestational weeks, amount of postpartum hemorrhage, premature birth and fetal growth restriction, neonatal hemorrhagic disease and neonatal mortality rate were compared among each groups. The right time and dose of taking LDA were observed. Results The incidence of eclampsia in groups taking LDA was significantly lower than that of the groups taking placebo,and it was lowest in the group taking 100mg/d of aspirin (χ2=29.838,P<0.05). In pregnant women at 12 gestational week, there was no significant difference in the occurrence of premature delivery and neonatal hemorrhagic disease between groups taking LDA and those taking placebo (χ2value was 1.441 and 1.034, respectively, bothP>0.05), but the occurrence of fetal growth restriction and neonatal death in groups taking LDA was significantly lower than that of the groups taking placebo (χ2value was 13.317 and 15.984, respectively, bothP<0.05). In pregnant women at 20 gestational week, the groups taking LDA were not significantly different from those taking placebo in the occurrence of premature delivery, fetal growth restriction and neonatal hemorrhagic disease (χ2value was 1.441, 6.117 and 0.835, respectively, allP>0.05), but the incidence of neonatal death in groups taking LDA was significantly lower than that of the groups taking placebo (χ2=15.984，P<0.05). The incidence of eclampsia in women taking LDA at 12 weeks of gestation was significantly lower than that of the women taking LDA at 20 weeks of gestation (χ2=11.663,P<0.05).Conclusion Women at 12 weeks of gestation taking 100mg/d of LDA can effectively reduce the incidence of PE.

low dose; aspirin; preeclampsia (PE); prevention

2014-11-10

朱云花(1977-)，女，副主任醫師，主要從事妊娠期高血壓疾病、產科危重癥診療工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.02.043

R714.2

A

1673-5293(2015)02-0295-03