不同類型妊娠期甲減L-T4治療劑量的比較研究

寧 寧，王社教，鄭向紅，何長武

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710004)

不同類型妊娠期甲減L-T4治療劑量的比較研究

寧 寧，王社教，鄭向紅，何長武

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710004)

目的 以妊娠期甲狀腺功能減退癥患者為研究對(duì)象，比較亞臨床和臨床甲減左甲狀腺素鈉(L-T4)治療劑量在不同孕期的變化，以期對(duì)妊娠期L-T4的補(bǔ)充提供不同的參考依據(jù)。方法 觀察56例亞臨床甲減和37例臨床甲減妊娠期患者L-T4的劑量，比較不同妊娠周期兩類患者L-T4需求量的變化。結(jié)果 亞臨床甲減患者在妊娠12周和20周達(dá)到L-T4飽和劑量的人數(shù)比例分別為17.9%和21.4%，而在臨床甲減組中僅分別有10.8%和16.2%，兩組中共約95.0%的患者在≤28周時(shí)達(dá)到飽和劑量；整個(gè)妊娠期內(nèi)，亞臨床甲減組L-T4總增加劑量百分比均較臨床甲減組高，分別為第12周(54.55% vs 36.25%，t=2.621，P=0.010)、第20周(86.74% vs 55.04%，t=2.873，P=0.005)、第28周(111.81% vs 81.53%，t=2.224，P=0.029)和第36周(112.6% vs 82.88%，t=2.150，P=0.034)。結(jié)論 不同類型甲減患者L-T4替代治療的劑量變化規(guī)律有所差異，臨床甲減患者更需密切監(jiān)測甲狀腺激素水平和增加劑量直至妊娠28周，而亞臨床甲減患者L-T4劑量增加率較臨床甲減高。

妊娠期；甲狀腺功能減退；左甲狀腺素鈉；劑量

妊娠期甲狀腺功能異常最常見的是妊娠合并臨床或亞臨床甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)，發(fā)病率約為2%～3%[1]。亞臨床和臨床甲減均可對(duì)妊娠期母體、妊娠過程以及胎兒發(fā)育帶來不良結(jié)果[2-3]，妊娠期給予足量甲狀腺素的治療可有效降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[4]。既往研究表明，無論是亞臨床還是臨床甲減，甲狀腺素的需求量隨妊娠月齡的增長均逐漸增加[5-6]，但兩類不同程度的甲減患者甲狀腺素的需求量變化差異，對(duì)于妊娠期甲狀腺功能監(jiān)測時(shí)機(jī)的選擇和治療劑量的把握均非常重要。本研究根據(jù)2011年美國甲狀腺協(xié)會(huì)《ATA妊娠和產(chǎn)后甲狀腺功能疾病診治指南》[7]為治療目標(biāo)，通過比較亞臨床和臨床甲減患者妊娠期左甲狀腺素鈉治療劑量的變化，以期對(duì)兩種不同類型甲減患者妊娠期甲狀腺素的補(bǔ)充提供臨床指導(dǎo)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象來源于西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院2012年1月至2014年4月在核醫(yī)學(xué)甲狀腺專科門診就診的原發(fā)性甲狀腺功能減退癥妊娠期女性，共93例。入組對(duì)象自愿參加本項(xiàng)研究并簽署知情同意書。

納入和分組標(biāo)準(zhǔn)：妊娠前已確診甲減，均已進(jìn)行L-T4治療，且促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)維持<2.5mIU/L達(dá)3個(gè)月以上，均完成妊娠期全程觀察，足月分娩。根據(jù)甲減初診時(shí)的甲狀腺功能分為：亞臨床甲減組56例和臨床甲減組37例。亞臨床甲減組：2.5mIU/L4.2mIU/L，且FT3和/或FT4減低。

排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期未按醫(yī)囑規(guī)律治療者；甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥治愈后甲減，甲狀腺手術(shù)史和繼發(fā)性甲減；心血管疾病、糖尿病、腎臟疾病等慢性疾病史。

1.2 研究方法

1.2.1 治療目標(biāo)

入組對(duì)象口服左甲狀腺素鈉(優(yōu)甲樂，L-T4)替代治療，妊娠期每2～4周監(jiān)測甲狀腺功能(羅氏全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀，Cobas e 601型)并調(diào)整L-T4劑量，使TSH達(dá)標(biāo)。TSH治療目標(biāo)為[7]：妊娠早期0.1～2.5mIU/L，妊娠中期0.2～3.0mIU/L，妊娠晚期0.3～3.0mIU/L。

1.2.2 觀察內(nèi)容

觀察和記錄妊娠前、妊娠12周、20周、28周和36周5個(gè)觀察周期的TSH值和L-T4劑量。觀察兩組L-T4達(dá)到飽和劑量(妊娠期最大劑量)的妊娠周數(shù)和例數(shù)，計(jì)算各組L-T4飽和劑量。自妊娠12周起，計(jì)算不同周期L-T4總增加劑量和百分比(L-T4劑量/妊娠前L-T4劑量)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，應(yīng)用單因素方差分析及LSD檢驗(yàn)比較兩組內(nèi)不同妊娠周數(shù)L-T4劑量變化的差異；應(yīng)用單因素方差分析和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對(duì)亞臨床甲減組和臨床甲減組的各個(gè)妊娠周期TSH水平、L-T4劑量、每個(gè)周期總增加劑量和百分比進(jìn)行比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同妊娠周期促甲狀腺激素水平的比較

兩組各個(gè)妊娠周期內(nèi)TSH水平比較未見明顯差異(均P>0.05)，組內(nèi)不同妊娠周期間比較TSH水平比較也未見明顯變化(均P>0.05)，TSH水平均符合治療目標(biāo)，見表1。

分組例數(shù)(n)年齡(歲)分娩時(shí)孕周(周) TSH水平(mIU/L) 妊娠前妊娠12周妊娠20周妊娠28周妊娠36周FP亞臨床甲減組5629.9±3.838.59±1.861.79±0.461.79±0.491.94±0.531.92±0.531.84±0.501.6610.193臨床甲減組3729.6±4.038.32±1.471.80±0.481.92±0.411.93±0.461.90±0.441.91±0.430.9360.395t-0.3060.424-0.145-1.3470.1010.273-0.666--P-0.7600.672 0.885 0.1810.9190.785 0.507--

2.2 兩組左甲狀腺素鈉飽和劑量的達(dá)標(biāo)情況比較

亞臨床和臨床甲減組分別有96.4%和94.6%的患者在≤28周時(shí)L-T4達(dá)到飽和劑量；兩組28周時(shí)達(dá)標(biāo)患者的飽和劑量均顯著高于12周和20周達(dá)標(biāo)患者的劑量(均P<0.05)；不同達(dá)標(biāo)時(shí)期的患者妊娠前L-T4劑量未見明顯差異(均P>0.05)，見表2。

分組妊娠12周妊娠20周妊娠28周妊娠36周FP亞臨床甲減組(n=56) 例數(shù)10(17.9)12(21.4)32(57.1)2(3.6)-- 妊娠前L-T4劑量47.50±15.3743.96±18.2545.71±12.1041.50±13.860.1690.917 L-T4飽和劑量70.00±19.7278.91±27.35103.36±26.65a95.55±11.385.6520.002臨床甲減組(n=37) 例數(shù)4(10.8)6(16.2)25(67.6)2(5.4)-- 妊娠前L-T4劑量78.13±25.77b75.00±15.81b79.36±17.20b66.25±8.841.0840.370 L-T4飽和劑量106.25±37.50c114.17±12.42c147.00±33.90a,c131.25±26.523.1280.039tb2.7953.5438.655---Pb0.0160.003<0.001---tc2.4162.9725.344---Pc0.0330.009<0.001---

注：aP<0.05，L-T4飽和劑量在亞臨床和臨床甲減組vs妊娠12周(P=0.001，P=0.023)和20周(P=0.007，P=0.030)；b,cP<0.05， 同一個(gè)周期內(nèi)臨床vs亞臨床甲減組。

2.3兩組不同周期左甲狀腺素鈉劑量的比較

妊娠12～28周兩組L-T4的劑量和總增加劑量均較前一個(gè)觀察周期顯著增加。亞臨床和臨床甲減組劑量比較檢驗(yàn)值分別為：妊娠12周vs妊娠前(t=-13.144，P<0.001；t=-6.177，P<0.001)，妊娠20周vs妊娠12周(t=-7.180，P<0.001；t=-6.323，P<0.001)，妊娠28周vs妊娠20周(t=-6.149，P<0.001；t=-7.337，P<0.001)；總增加劑量的比較分別為：妊娠20周vs妊娠12周(t=-7.180，P<0.001；t=-6.323，P<0.001)，妊娠28周vs妊娠20周(t=-6.149，P<0.001；t=-7.337，P<0.001)。

妊娠36周與28周相比兩組L-T4的劑量和總增加劑量均未見明顯變化。劑量和總增加劑量在亞臨床和臨床甲減組的檢驗(yàn)值分別為(t=-1.244，P=0.219；t=-1.000，P=0.324)。

臨床甲減組各個(gè)周期的L-T4劑量均顯著高于亞臨床甲減組(均P<0.001)，兩組各周期L-T4總增加劑量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，亞臨床甲減組各妊娠期L-T4總增加劑量百分比均顯著高于臨床甲減組(均P<0.05)，見表3。

指標(biāo)亞臨床甲減組(n=56)臨床甲減組(n=37)t P 妊娠前L-T4劑量45.51±13.8677.27±17.83c-9.638<0.001妊娠12周L-T4劑量67.41±18.01a,b99.65±24.20a,c-7.358<0.001妊娠12周L-T4總增加劑量21.91±12.4722.38±22.04-0.1330.895妊娠12周L-T4總增加劑量百分比(%)54.55±39.7732.65±38.90c2.6210.010妊娠20周L-T4劑量80.98±23.69a,b115.81±27.91a,b,c-6.460<0.001妊娠20周L-T4總增加劑量35.47±19.55b38.54±27.18b-0.6330.528妊娠20周L-T4總增加劑量百分比(%)86.74±56.47b55.04±44.56b,c2.8730.005妊娠28周L-T4劑量91.60±28.64a,b135.74±34.42a,b,c-6.708<0.001妊娠28周L-T4總增加劑量46.09±25.4458.48±32.80b-1.9430.056妊娠28周L-T4總增加劑量百分比(%)111.81±71.9581.53±50.28b,c2.2240.029妊娠36周L-T4劑量91.89±28.58a136.42±34.46a,c-6.772<0.001妊娠36周L-T4總增加劑量46.38±25.4859.15±33.40-1.9770.052妊娠36周L-T4總增加劑量百分比(%)112.6±72.2682.88±52.78c2.1500.034

注：aP<0.05同組內(nèi)vs妊娠前基礎(chǔ)水平；bP<0.05同組內(nèi)vs前一個(gè)周期；cP<0.05同一個(gè)周期內(nèi)臨床vs亞臨床甲減組。

3 討論

3.1 甲狀腺素與促甲狀腺激素

甲減患者妊娠期間及時(shí)給予足量甲狀腺素的治療可有效降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[4]。本研究依據(jù)美國甲狀腺協(xié)會(huì)TSH的治療目標(biāo)，對(duì)孕婦更為安全，也利于孕期管理和獲得良好的妊娠結(jié)局[8]。本研究表明，無論是亞臨床還是臨床甲減，甲狀腺素的劑量隨妊娠周齡的增長均需逐漸增加，但變化規(guī)律有所不同，故在臨床中對(duì)于兩類甲減患者妊娠前甲狀腺功能監(jiān)測時(shí)機(jī)的選擇和治療劑量的把握也應(yīng)有所差別。兩組TSH水平未見明顯差異，且在各個(gè)妊娠周期內(nèi)未見明顯變化，提示按需求調(diào)整L-T4后，TSH可保持在穩(wěn)定水平，為進(jìn)一步觀察和比較L-T4的劑量變化規(guī)律提供了可靠的研究基礎(chǔ)。

3.2 甲狀腺素劑量與孕周

胎兒甲狀腺自妊娠第12周開始分泌甲狀腺激素，20周后甲狀腺功能完全建立。20周前胎兒發(fā)育需要的甲狀腺激素主要來源于母體，在這段時(shí)期如果母體甲狀腺功能正常，則能夠提供足夠量的甲狀腺激素通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)[9]。在20周至妊娠末期，母體體重迅速增加，可導(dǎo)致甲狀腺激素的需求量進(jìn)一步增加[10]。本研究中有超過1/3的亞臨床甲減患者在妊娠12周或20周已達(dá)到L-T4的最大需求量，而臨床甲減組中僅分別有10.8%和16.2%，其可能與后者甲狀腺功能儲(chǔ)備更為不足，外源甲狀腺素的供應(yīng)量需持續(xù)增加有關(guān)，提示在妊娠12～20周甲狀腺素的劑量增加后，應(yīng)更加密切和規(guī)律監(jiān)測臨床甲減患者甲狀腺功能，并及時(shí)調(diào)整甲狀腺素的用量。兩組中，約95%患者的L-T4在妊娠28周已達(dá)到飽和劑量，而28周后需增加劑量的患者極少，可能因28周后胎兒甲狀腺功能已可以滿足自身需求，且母體的甲狀腺功能已達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定的水平，之后甲狀腺功能的監(jiān)測周期可逐漸延長[5]。特別需要指出的是，妊娠28周與12周或20周達(dá)到L-T4飽和劑量的患者相比，雖妊娠前劑量相似，但其飽和劑量顯著增高，提示患者的個(gè)體差異較大，妊娠前的劑量基礎(chǔ)水平并不能預(yù)測其甲狀腺功能監(jiān)測和劑量調(diào)整的終點(diǎn)時(shí)間[5]。

3.3 甲狀腺素劑量增加百分率與孕周

既往研究表明，妊娠12周內(nèi)，L-T4劑量需增加20%～30%，16～20周期間需增加約48%才能保證需求[11]。本研究中，妊娠12周和20周時(shí)，L-T4的劑量較妊娠前明顯增加，亞臨床甲減組L-T4劑量仍顯著低于臨床甲減組。兩組間增加的總劑量雖無明顯差異，但亞臨床甲減組L-T4增加的百分率顯著高于臨床甲減組，分別為12周(54.55% vs 32.65%)和20周(86.74% vs 55.04%)，其中后者的劑量增加百分率與文獻(xiàn)報(bào)道近似[11]。亞臨床甲減的患者常因初診時(shí)癥狀較輕、L-T4需求量相對(duì)較小[12]，誤認(rèn)為自身甲狀腺激素水平在妊娠期變化不大而忽略孕期的監(jiān)測，但這類患者妊娠后劑量增加的百分率較高，臨床中應(yīng)對(duì)其孕期進(jìn)行正確引導(dǎo)[13]、及時(shí)監(jiān)測[14]和調(diào)整劑量[15]。兩組在妊娠28周時(shí)，L-T4的劑量已經(jīng)達(dá)到飽和劑量，并與36周時(shí)的劑量比較未見明顯差異，但28周時(shí)亞臨床甲減組劑量增加的百分率仍較高，可超過100%。

綜上所述，不同類型甲減患者L-T4替代治療的劑量變化規(guī)律有所差異，臨床甲減患者更需密切監(jiān)測甲狀腺激素水平和增加劑量直至妊娠28周以后，雖有超過1/3的亞臨床甲減患者在20周前已達(dá)到了的飽和劑量，但因其早期劑量變化率較高仍需引起對(duì)目標(biāo)人群的重視。

[1]SHAN Zhong-yan, CHEN Yan-yan, TENG Wei-ping,etal.A study for maternal thyroid hormone deficiency during the first half of pregnancy in China[J].Eur J Clin Invest,2009,39(1):37-42.

[2]CHEN Liang-miao,DU Wen-jun,DAI Jie,etal.Effects of subclinical hypothyroidism on maternal and perinatal outcomes during pregnancy:A single-center cohort study of a Chinese population[J]. PLoS One,2014,9(10):e109364.

[3]王少為,李昊,褚德發(fā),等.妊娠早期合并臨床或亞臨床甲狀腺功能減退癥和甲狀腺自身抗體陽性與早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2014,49(11):816-822.

[4]De Groot L,Abalovich M,Alexander E K,etal. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum:An Endocrine Society clinical practice guideline [J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(8):2543-2565.

[5]Verga U,Bergamaschi S,Cortelazzi D,etal.Adjustment of L-T4 substitutive therapy in pregnant women with subclinical, overt or post-ablative hypothyroidism[J].Clin Endocrinol(Oxf),2009,70(5):798-802.

[6]Abalovich M,Alcaraz G,Kleiman-Rubinsztein J,etal.The relationship of preconception thyrotropin levels to requirements for increasing the levothyroxine dose during pregnancy in women with primary hypothyroidism[J].Thyroid,2010,20(10):1175-1178.

[7]Stagnaro-Green A,Abalovich M,Alexander E,etal.Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum [J].Thyroid,2011,21(10):1081-1125.

[8]賀譯平,賀同強(qiáng),王艷,等.不同標(biāo)準(zhǔn)診斷的亞臨床甲狀腺功能減退癥及甲狀腺過氧化物酶抗體陽性對(duì)妊娠的影響[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2014,49(11):823-828.

[9]賀譯平,賀同強(qiáng),徐釗,等.妊娠20周前甲狀腺功能異常對(duì)妊娠影響的研究[J].中國婦幼健康研究,2013,24(5):695-697.

[10]Azizi F,Amouzegar A,Mehran L,etal.Screening and management of hypothyroidism in pregnancy:Results of an Asian survey[J].Endocr J,2014,61(7):697-704.

[11]Hubaveshka J, Michaelsson L F, Nygaard B.The dose of levothyroxine in pregnant women with hypothyroidism should be increased by 20%～30% in the first trimester[J].Dan Med J,2014,61(12):A4959.

[12]Abalovich M, Vázquez A,Alcaraz G,etal.Adequate Levothyroxine Doses for the Treatment of Hypothyroidism Newly Discovered During Pregnancy[J].Thyroid,2013,23(11):1479-1483.

[13]陳剛,高燕云.妊娠亞臨床甲減對(duì)胎兒發(fā)育及妊娠結(jié)局的影響[J].中國婦幼健康研究,2013,24(5):698-700.

[14]Vaidya B, Hubalewska-Dydejczyk A,etal.Treatment and screening of hypothyroidism in pregnancy:Results of a European survey[J].Eur J Endocrinol,2012,166(1):49-54.

[15]YU Xiao-hui,CHEN Yan-yan,SHAN Zhong-yan,etal.The pattern of thyroid function of subclinical hypothyroid women with levothyroxine treatment during pregnancy[J].Endocrine,2013,44(3):710-715.

[專業(yè)責(zé)任編輯：楊文方]

Levothyroxine substitutive therapy in pregnant women with different hypothyroidism: a comparative study

NING Ning, WANG She-jiao, ZHENG Xiang-hong, HE Chang-wu

(DepartmentofNuclearMedicine,theSecondAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710004,China)

Objective To compare the changes of levothyroxine (L-T4) dose in pregnant women with subclinical and overt hypothyroidism, so as to provide evidence for L-T4 supplement at gestational period. Methods The variations of L-T4 doses were observed and compared between 56 cases with subclinical hypothyroidism and 37 cases with overt hypothyroidism during different pregnant periods. Results In the subclinical hypothyroidism group, there were 17.9% and 21.4% cases reaching definitive therapeutic dosage in the 12th and 20th week of pregnancy, respectively, and there were 10.8% and 16.2% in the overt hypothyroidism group. In two groups, about 95.0% cases reached definitive therapeutic dosage within 28th week. In the subclinical hypothyroidism group, the increased dose percent (L-T4 final dose/L-T4 dose before pregnancy, %) was higher than in the other group during the whole pregnancy, and they were 12th week (54.55% vs 36.25%,t=2.621,P=0.010), 20th week (86.74% vs 55.04%,t=2.873,P=0.005), 28th week (111.81% vs 81.53%,t=2.224,P=0.029) and 36th week (112.6% vs 82.88%,t=2.150,P=0.034), respectively. Conclusion During the pregnancy, the dose variations of L-T4 substitutive therapy are different among cases of different types. The thyroid hormone level and dose increase should be monitored more closely until 28th week for cases of overt hypothyroidism. The increased dose percent is higher in cases of subclinical hypothyroidism.

pregnancy；hypothyroidism；levothyroxine；dose

2015-03-01

陜西省科技計(jì)劃資助項(xiàng)目[2007K15-01(13)]

寧 寧(1980-)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事甲狀腺疾病診斷與治療的研究。

王社教，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.03.043

R714;R582

A

1673-5293(2015)03-0522-04