淺談藥品生產(chǎn)的變更控制流程

張文云，齊景瑞，李恒寧，王 霞

(天津百特醫(yī)療用品有限公司 天津300402)

淺談藥品生產(chǎn)的變更控制流程

張文云，齊景瑞，李恒寧，王 霞

(天津百特醫(yī)療用品有限公司 天津300402)

新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求制藥企業(yè)必須建立完善的質(zhì)量管理體系，在質(zhì)量管理中變更管理是保證藥品質(zhì)量的重要組成部分，強(qiáng)調(diào)在實(shí)施 GMP時(shí)要求企業(yè)建立完善的變更控制流程，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。從發(fā)起、分析、規(guī)劃和審批、執(zhí)行、實(shí)施等方面介紹了變更流程。指出制藥企業(yè)的任何變更都應(yīng)遵守國(guó)家藥監(jiān)局新版 GMP變更控制的要求，確保制藥標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變換，便于質(zhì)量追溯及產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤，為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》 GMP 變更控制管理

變更控制是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理系統(tǒng)中的重要組成部分，2011年3月1日正式施行的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，即新版GMP對(duì)變更控制做出了明確的法規(guī)規(guī)定。其目的是為了確保藥品質(zhì)量，在執(zhí)行和實(shí)施擬定變更之前，對(duì)變更進(jìn)行審核、評(píng)估。變更實(shí)施過(guò)程中認(rèn)真記錄和審批，從而避免對(duì)制造的藥品造成不良影響，保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

變更控制范圍應(yīng)包含產(chǎn)品設(shè)計(jì)、產(chǎn)品要求、用戶需求、擬定用途、產(chǎn)品相關(guān)流程、設(shè)施，以及生產(chǎn)該藥品的所屬關(guān)鍵設(shè)備和該藥品質(zhì)量管理體系范圍內(nèi)的供應(yīng)商。

變更控制管理主要分為以下階段：首先是決定是否對(duì)產(chǎn)品或與產(chǎn)品相關(guān)的工藝流程、設(shè)備或供應(yīng)商發(fā)起擬定變更。如果需要，則要對(duì)擬定變更進(jìn)行評(píng)估或估算，以確定其在技術(shù)上是否合理，以及是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生潛在影響。在進(jìn)入變更執(zhí)行階段前，該擬定變更制定的計(jì)劃應(yīng)獲得審批。接下來(lái)要完成必要的變更任務(wù)，以確保變更按照經(jīng)審批的變更計(jì)劃執(zhí)行，并符合相關(guān)要求的質(zhì)量驗(yàn)證和審批。最后是實(shí)施階段，該階段需完成必要的變更任務(wù)以確保根據(jù)經(jīng)審批的變更計(jì)劃高效地實(shí)施變更，以及確保變更按照經(jīng)審批的變更計(jì)劃執(zhí)行并符合相關(guān)要求和預(yù)期結(jié)果的質(zhì)量驗(yàn)證和最終審批。應(yīng)特別注意每項(xiàng)變更均須使用唯一的變更編號(hào)或變更識(shí)別號(hào)。變更管理流程如圖1所示。

圖1 變更管理流程圖Fig.1 Flow chart of change management

1 發(fā) 起

發(fā)起階段包括識(shí)別擬定變更，其中包含變更描述、變更原因、變更之可接受性的理由以及變更類別/分類。

1.1 變更描述

必須標(biāo)明的信息包括：觸發(fā)變更的原因、變更的范圍、當(dāng)前狀態(tài)、擬達(dá)到的狀態(tài)、變更影響的對(duì)象、實(shí)施變更的時(shí)間和包括任何強(qiáng)制的時(shí)間表。

1.2 變更原因

必須提供為何需要進(jìn)行變更的說(shuō)明性摘要。當(dāng)所提供的理由含義模糊時(shí)，須另行解釋相關(guān)變更屬適當(dāng)或可接受的理由或原因。對(duì)于變更的初期步驟在發(fā)起擬定變更前可對(duì)其可行性進(jìn)行評(píng)估或調(diào)查，適當(dāng)確定變更分類。

1.3 變更分類

必須根據(jù)變更的主要驅(qū)動(dòng)因素(變更類別，如產(chǎn)品、流程、設(shè)施、供應(yīng)商)進(jìn)行分類，然后再將其細(xì)分至指明變更主要內(nèi)容的詳細(xì)級(jí)別(變更類型)，如 I 類變更、II 類變更。I類變更是對(duì)監(jiān)管文檔沒(méi)有潛在影響，且不需要開(kāi)展監(jiān)管評(píng)估的變更，被預(yù)先界定為對(duì)產(chǎn)品性能、設(shè)計(jì)成果、制造方法、認(rèn)證狀態(tài)、效用、純度、強(qiáng)度/質(zhì)量不造成風(fēng)險(xiǎn)(或風(fēng)險(xiǎn)較小)，以及被預(yù)先評(píng)估為不附有監(jiān)管影響/報(bào)告義務(wù)的變更類型。該類變更需要開(kāi)展與風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相符的影響分析。II類變更，是可能對(duì)監(jiān)管文檔產(chǎn)生潛在影響，并需要開(kāi)展監(jiān)管評(píng)估的變更，被界定可能改變產(chǎn)品性能、設(shè)計(jì)成果、制造方法、制造材料或流程、測(cè)試方法、認(rèn)證狀態(tài)、效用、純度、強(qiáng)度/質(zhì)量的變更類型。應(yīng)對(duì)這些變更展開(kāi)與風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相符的影響分析，同時(shí)需要在執(zhí)行變更后以及實(shí)施之前對(duì)這些變更進(jìn)行驗(yàn)證和認(rèn)證，以確保產(chǎn)品滿足要求。

日常生產(chǎn)維修也可歸類于變更管理系統(tǒng)，它可分為 3類，即預(yù)防性維護(hù)、糾正性維護(hù)和類似部件交換。我們應(yīng)提倡預(yù)防性維護(hù)，盡量減少糾正性維護(hù)以確保藥品質(zhì)量。預(yù)防性維護(hù)是指相關(guān)人員通過(guò)在初期故障發(fā)生前執(zhí)行系統(tǒng)性檢查、檢測(cè)和糾正的方式開(kāi)展護(hù)理和維修，以保持設(shè)備和設(shè)施處于良好的運(yùn)作狀態(tài)。維護(hù)包括測(cè)試、測(cè)量、調(diào)整和類似部件更換，其目的為防止故障發(fā)生。糾正性維護(hù)是指當(dāng)部件出現(xiàn)故障或磨損時(shí)使其恢復(fù)工作狀態(tài)的必要維護(hù)。檢測(cè)出現(xiàn)故障后實(shí)施的維護(hù)，以及旨在將資源恢復(fù)到能夠執(zhí)行其既定功能的維護(hù)。另外，類似部件交換是指用一個(gè)部件交換另一個(gè)部件。該部件必須在所有方面完全保持一致，包括描述、制造商和部件編號(hào)，或?qū)儆诮?jīng)審批物料清單中所列的同等/替代部件。

2 分 析

對(duì)發(fā)起的變更必須進(jìn)行影響分析以確定擬定變更的影響。I類變更所需的最小分析為質(zhì)量影響分析，II類變更所需的最小分析為監(jiān)管影響分析、制造影響分析和質(zhì)量影響分析。對(duì)設(shè)備內(nèi)部變更而言，影響分析必須包括受變更影響的位置評(píng)估。如果擬定變更對(duì)任何現(xiàn)存的供應(yīng)商質(zhì)量協(xié)議或供應(yīng)商資格造成影響，則必須完成質(zhì)量分析并在變更計(jì)劃中顯示相關(guān)的可交付成果。

如果變更分類為產(chǎn)品變更類別和設(shè)計(jì)變更類型，且為II 類變更，則該變更必須由產(chǎn)品設(shè)計(jì)者或被指定人進(jìn)行評(píng)估。在評(píng)估中，全部可交付成果和變更活動(dòng)必須反映在變更計(jì)劃中并記錄未包括在內(nèi)的文件記錄的理由。在變更計(jì)劃獲得審批之前必須完成全部評(píng)估。

3 規(guī)劃和審批

該階段包括審核和審批擬變更的技術(shù)和業(yè)務(wù)影響要素；根據(jù)變更描述以及影響變更滿足要求并產(chǎn)生預(yù)期效果的變更分析結(jié)論來(lái)制定變更計(jì)劃；審批發(fā)起變更記錄和變更計(jì)劃；授權(quán)進(jìn)入變更執(zhí)行階段。變更計(jì)劃審批上升至實(shí)施審批后的任何時(shí)間均可以開(kāi)始對(duì)變更數(shù)據(jù)包進(jìn)行修訂。

在變更計(jì)劃審批后出現(xiàn)的諸如錯(cuò)字、拼寫(xiě)錯(cuò)誤和轉(zhuǎn)置數(shù)字的糾正不需要修訂。如記錄被鎖定，可以通過(guò)拒絕選項(xiàng)做出糾正。修訂必須經(jīng)由原始變更計(jì)劃審批人審批。無(wú)論修訂是否影響到已完成的評(píng)估，都必須做出決定。如對(duì)評(píng)估有影響，則應(yīng)再次進(jìn)行評(píng)估，并在修訂中增加適當(dāng)?shù)目山桓冻晒?yīng)考慮注冊(cè)要求，以確定對(duì) II 類變更的修訂是否要求進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)方面的評(píng)估。獲得執(zhí)行階段任務(wù)的審批后，修訂只能用于取消變更，或用于修訂產(chǎn)品發(fā)布前有關(guān)實(shí)施活動(dòng)的變更或更新。變更實(shí)施階段的修訂僅允許取消或添加變更計(jì)劃實(shí)施部分的任務(wù)。

4 執(zhí) 行

執(zhí)行階段由經(jīng)審批的變更計(jì)劃中確定的要求界定。這些要求能確保執(zhí)行并完成適當(dāng)?shù)娜蝿?wù)：執(zhí)行變更；控制變更影響；將風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受的水平；評(píng)估變更確保產(chǎn)品放行前變更滿足要求；在執(zhí)行活動(dòng)完成前確保需要的法規(guī)報(bào)告要求。

5 實(shí) 施

實(shí)施階段由經(jīng)審批變更計(jì)劃中確定的要求界定。這些要求能保證執(zhí)行并完成適當(dāng)?shù)娜蝿?wù)以確保在產(chǎn)品發(fā)運(yùn)前評(píng)估變更，確保符合相關(guān)要求；在某種情況下，由于批次放行的需求，在最終的一些不影響批次放行的行動(dòng)關(guān)閉前變更可以階段性關(guān)閉。關(guān)閉的行動(dòng)需由行動(dòng)者在變更表格上簽字確認(rèn)；變更溝通至所有受影響的相關(guān)方；變更的申請(qǐng)人要確保被批準(zhǔn)的變更在執(zhí)行之前，其所有的準(zhǔn)備工作都已經(jīng)完成。變更申請(qǐng)人需將變更的執(zhí)行內(nèi)容及預(yù)計(jì)變化時(shí)間通知受影響部門(mén)，同時(shí)在變更正式執(zhí)行前關(guān)閉變更。如果是復(fù)雜的計(jì)劃，可以運(yùn)用項(xiàng)目管理的方法和工具。

6 變更的取消

在實(shí)施之前的變更流程中，可以在任何步驟取消變更。但必須記錄取消的原因。如果在變更計(jì)劃審批之前取消一項(xiàng)變更，則不需要任何審批。變更計(jì)劃審批后的取消必須由變更負(fù)責(zé)人和質(zhì)量審批人審批。如果在變更計(jì)劃審批后需要取消變更，則變更負(fù)責(zé)人必須決定是否完成任何變更計(jì)劃任務(wù)，然后變更負(fù)責(zé)人和質(zhì)量審批人必須評(píng)估要求返回至之前狀態(tài)的行動(dòng)，必須在修訂中記錄有待返回至之前狀態(tài)的任務(wù)。

7 變更的回顧

質(zhì)量部門(mén)至少要在每年的產(chǎn)品年度回顧中回顧變更執(zhí)行后對(duì)產(chǎn)品的影響，以評(píng)估變更對(duì)過(guò)程性能、產(chǎn)品質(zhì)量或過(guò)程驗(yàn)證狀態(tài)的影響。

總之，變更前首先應(yīng)對(duì)法規(guī)、市場(chǎng)、供應(yīng)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、安全環(huán)境、健康、投資等因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，識(shí)別出變更對(duì)這些因素的影響。制藥企業(yè)的任何變更都應(yīng)遵守國(guó)家藥監(jiān)局新版GMP對(duì)變更的控制要求，確保制藥標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變更，便于質(zhì)量追溯及產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤，為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息。確保持續(xù)改進(jìn)得到及時(shí)有效的執(zhí)行，并確保變更不會(huì)引發(fā)任何預(yù)期以外的后果。■

［1］ 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)[S]. 2011.

［2］ ISO 14969：2004 醫(yī)學(xué)裝置-質(zhì)量管理系統(tǒng)-ISO 13485-2003的應(yīng)用指南[S]. 2004.

［3］ ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理[S]. 2009.

［4］ ICH Q10 制藥質(zhì)量體系[S]. 2008.

On Change Control Management for Pharmaceutical Production

ZHANG Wenyun，QI Jingrui，LI Hengning，WANG Xia
(Baxter Healthcare(Tianjin)Co.，Ltd.，Tianjin 300402，China)

According to the new edition GMP，pharmaceutical enterprises should establish a complete quality management system，in which a change control system is one of the major components. During the GMP implementation process，enterprises are also required to set up a complete control flow for changes to ensure product quality. This paper describes the changing process from the aspects of initiation，plan & approval，execution & following up. It points out that any qualityrelated change in the companies shall conform to the requirements on change control in the new edition GMP issued by the State Food and Drug Administration(SFDA)to maintain the authority of the standard and guard against any freely changing. This will help in the quality tracing and following-up of relative products and provide basic information to the quality information system.

Good Manufacture Practice；GMP；change control

R954

A

1006-8945(2015)06-0005-02

2015-05-04