伊馬替尼新輔助治療聯(lián)合手術(shù)對(duì)中晚期胃腸道間質(zhì)瘤的療效觀察(附92例報(bào)告)

曹志宇，何建苗，楊波，張慶軍，翁劍鋒，史玉琪，汪莉

伊馬替尼新輔助治療聯(lián)合手術(shù)對(duì)中晚期胃腸道間質(zhì)瘤的療效觀察(附92例報(bào)告)

曹志宇，何建苗，楊波，張慶軍，翁劍鋒，史玉琪，汪莉

目的 探討伊馬替尼及手術(shù)聯(lián)合治療中晚期胃腸道間質(zhì)瘤的臨床療效。方法 回顧性分析解放軍309醫(yī)院2007年1月－2012年1月收治的92例中晚期胃腸道間質(zhì)瘤患者的臨床資料。其中男57例，女35例，年齡21～85歲，病程1個(gè)月～2.5年。病變位于胃41例，空腸11例，回腸9例，結(jié)腸17例，直腸14例。伊馬替尼新輔助治療方案為400mg/d口服，連用3～9個(gè)月。按Choi療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)客觀療效并觀察不良反應(yīng)。結(jié)果 92例患者獲隨訪，隨訪時(shí)間9～50個(gè)月，其中完全緩解(CR)2例，部分緩解(PR)45例，穩(wěn)定(SD)31例，進(jìn)展(PD)14例，死亡6例。臨床有效率(CR+PR)為51.1%(47/92)，疾病控制率(CR+PR+SD)為84.6%(78/92)。不良反應(yīng)主要為不同程度的顏面部和下肢水腫、惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)以及白細(xì)胞減少等血液反應(yīng)。新輔助治療后54例患者進(jìn)行了手術(shù)，手術(shù)切除率為58.7%(54/92)。92例患者的1年生存率為100%，3年生存率為93.4%。結(jié)論 伊馬替尼新輔助治療對(duì)中晚期胃腸間質(zhì)瘤的療效較好，可延長(zhǎng)患者生命，提高手術(shù)切除率，且不良反應(yīng)較小，患者能長(zhǎng)期耐受。

胃腸道間質(zhì)腫瘤；放化療，輔助；伊馬替尼

最近十余年來(lái)，臨床上對(duì)胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了深刻而巨大的變化[1-3]。由于酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼的成功應(yīng)用，GIST已成為實(shí)體瘤分子靶向治療的經(jīng)典模型，并使GIST的治療由原先的單純手術(shù)切除發(fā)展為針對(duì)不同病情采取包括手術(shù)、新輔助治療、輔助治療等在內(nèi)的個(gè)體化治療策略。解放軍309醫(yī)院2007年1月－2012年1月共收治92例確診為中晚期胃腸道間質(zhì)瘤的患者，采用伊馬替尼新輔助治療結(jié)合手術(shù)切除，取得了較滿意的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組共92例，其中男57例，女35例，年齡21～85歲，中位年齡46歲，病程1個(gè)月～2.5年，平均6.8個(gè)月。病變位于胃41例，空腸11例，回腸9例，結(jié)腸17例，直腸14例。本組患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性，其中包括原因不明的腹部不適或腹部腫塊41例(44.6%)，消化道出血18例(19.6%)，腹瀉、便秘及腸梗阻15例(16.3%)，貧血10例(10.8%)，惡心嘔吐4例(4.3%)，無(wú)癥狀者4例(4.3%)。全組均行胃鏡或腸鏡以及腹部CT、MRI檢查，所有患者均在內(nèi)鏡超聲下行活組織檢查，確診為GIST。所有治療均取得患者知情同意。

1.2 伊馬替尼新輔助治療方法 本組所有患者在確診后均予以口服伊馬替尼治療，400mg/d，治療前進(jìn)行增強(qiáng)CT或MRI作為基線和療效評(píng)估的依據(jù)，開(kāi)始治療后每3個(gè)月隨訪，復(fù)查增強(qiáng)CT或MRI，必要時(shí)行PET-CT掃描確認(rèn)腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)。對(duì)處于穩(wěn)定期、影像學(xué)評(píng)估腫瘤可以徹底切除的患者行手術(shù)治療。

1.3 伊馬替尼新輔助治療的安全性及有效性評(píng)估

安全性：臨床描述參照CTCAE v3.0版，統(tǒng)計(jì)Ⅰ－Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生情況。有效性：伊馬替尼新輔助治療的療效評(píng)估參照GIST靶向治療Choi療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解(complete response，CR)：全部病灶消失，無(wú)新發(fā)病灶。部分緩解(partial response，PR)：CT測(cè)量腫瘤長(zhǎng)徑縮小≥10%，和(或)腫瘤密度(Hu)減小≥15%；無(wú)新發(fā)病灶；無(wú)不可測(cè)病灶的明顯進(jìn)展。疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：不符合CR、PR或PD標(biāo)準(zhǔn)；無(wú)腫瘤進(jìn)展引起的癥狀惡化。疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：腫瘤長(zhǎng)徑增大≥10%，且密度變化不符合PR標(biāo)準(zhǔn)；出現(xiàn)新發(fā)病灶；出現(xiàn)新的瘤內(nèi)結(jié)節(jié)或已有瘤內(nèi)結(jié)節(jié)體積增大。

2 結(jié) 果

2.1 伊馬替尼新輔助治療的有效性及安全性 所有患者均獲隨訪，隨訪時(shí)間9～50個(gè)月，平均37個(gè)月，中位生存時(shí)間22個(gè)月。92例患者中CR 2例，PR 45例，SD 31例，PD 14例，死亡6例，其中1例死于十二指腸腫瘤大出血，5例死于惡病質(zhì)多臟器功能衰竭(表1)。臨床有效率(CR+PR)為51.1%(47/92)，疾病控制率(CR+PR+SD)為84.6%(78/92)。所有患者均電話隨訪，1年生存率100%，3年生存率93.4%。

92例患者接受伊馬替尼新輔助治療后最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為不同程度的顏面部和下肢水腫，共71例(77.1%)，其他包括惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)41例(44.5%)，乏力58例(63.1%)，貧血及白細(xì)胞減少等血液反應(yīng)68例(73.9%)，肝腎功能損害53例(57.6%)，較少見(jiàn)的不良反應(yīng)包括皮炎和皮疹1例(1.1%)、一過(guò)性精神障礙1例(1.1%)。上述不良反應(yīng)給予對(duì)癥治療后1個(gè)月左右可緩解或消失，偶有短期停藥，所有患者均能堅(jiān)持長(zhǎng)期服藥。

表1 新輔助治療后患者的臨床療效評(píng)估(例)Tab. 1 Evaluation of the clinical efficacy to the patients treated with the neoadjuvant therapy (n)

2.2 新輔助治療后的手術(shù)情況 本組92例患者口服伊馬替尼新輔助治療3～9個(gè)月(中位時(shí)間6個(gè)月)后，復(fù)查增強(qiáng)CT或MRI，必要時(shí)行PET-CT掃描評(píng)估，停藥1～2周后，其中54例行手術(shù)治療，包括胃大部切除術(shù)13例，胃部分切除術(shù)11例，小腸部分切除8例，右半結(jié)腸切除4例，降結(jié)腸切除6例，降結(jié)腸聯(lián)合左側(cè)卵巢切除1例，直腸前切除8例，經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合切除3例。

3 討 論

GIST新輔助治療的目的在于使腫瘤降期和縮小腫瘤體積，從而增加手術(shù)機(jī)會(huì)，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，最大限度地保留重要臟器功能[4]。新輔助治療的療效與后續(xù)手術(shù)治療的效果及生存率存在明顯相關(guān)性[5]。Bümming等[6]較早對(duì)伊馬替尼新輔助治療GIST進(jìn)行了報(bào)道，在服用伊馬替尼治療6個(gè)月后，患者腫瘤體積明顯縮小，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶消失，可通過(guò)二期手術(shù)完整切除病變。McAuliffe等[7]曾報(bào)道了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，19例GIST患者隨機(jī)進(jìn)入術(shù)前伊馬替尼600mg/d 3、5、7d治療組，術(shù)后繼續(xù)以上劑量治療2年，結(jié)果顯示術(shù)前短期應(yīng)用伊馬替尼可使約70%的患者在影像學(xué)上表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞凋亡水平增加(≥40%)和腫瘤血流減少(>10%)，腫瘤細(xì)胞凋亡率平均增加12%(0%～33%)，并與術(shù)前伊馬替尼應(yīng)用時(shí)間呈正相關(guān)。Blanke等[8]對(duì)147例不能手術(shù)切除的晚期GIST行伊馬替尼新輔助治療，有效率達(dá)84%，其中PR 98例，SD 23例，89%的患者癥狀得到改善，67例轉(zhuǎn)為手術(shù)治療。國(guó)內(nèi)劉海軍等[9]對(duì)28例晚期GIST行伊馬替尼新輔助治療，其中23例行手術(shù)切除腫瘤，1、3和5年生存率分別為92.9%(26/28)、64.3%(18/28)和39.3%(11/28)。本組結(jié)果顯示，92例患者應(yīng)用伊馬替尼新輔助治療后CR 2例，PR 45例，SD 31例，PD 14例，死亡6例，臨床有效率為51.1%(47/92)，疾病控制率為84.6%(78/92)，新輔助治療后54例患者進(jìn)行了手術(shù)，手術(shù)切除率為58.7%(54/92)。92例患者1年生存率為100%，3年生存率為93.4%，療效較為滿意。

甲磺酸伊馬替尼的不良反應(yīng)比較繁雜，胃腸道反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，皮膚毒性有不同程度的皮炎和皮疹，血液系統(tǒng)反應(yīng)有貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少等，其他還有面部及下肢水腫、結(jié)膜炎、鞏膜出血、肝臟毒性、乏力、味覺(jué)改變等[10]。本組病例在出現(xiàn)不良反應(yīng)后給予利尿、升白細(xì)胞等對(duì)癥治療，一般1個(gè)月左右癥狀可得到緩解或消失，患者多可耐受服藥。通常不良反應(yīng)的發(fā)生與用藥劑量有關(guān)，本組患者服藥劑量均為400mg/d，這是一個(gè)較為安全合適的劑量。

總之，新輔助治療在中晚期GIST患者中具有一定優(yōu)勢(shì)，可提高患者生活質(zhì)量，并為不適宜手術(shù)的患者爭(zhēng)取了寶貴的手術(shù)機(jī)會(huì)。展望新輔助治療的前景，尚有許多值得嘗試的領(lǐng)域。如對(duì)于特殊部位(食管胃連接部、十二指腸、低位直腸)的GIST，新輔助治療可明顯降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，縮小手術(shù)范圍(如由胰十二指腸切除縮小為楔形切除)，保留臟器(如由腹會(huì)陰聯(lián)合切除縮小為保肛手術(shù))及其功能(如泌尿生殖功能)。而且，隨著術(shù)后輔助治療地位的確立，新輔助治療將有助于在術(shù)前篩選出對(duì)分子靶向治療敏感的患者。以舒尼替尼為代表的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑的出現(xiàn)為伊馬替尼耐藥的GIST患者帶來(lái)了新的曙光，也是我們進(jìn)一步研究的方向。

[1]Shi YQ. The strategy of surgical treatment and targeted therapy in gastrointestinal stromal tumors[J]. Chin J Pract Surg, 2010, 30(7): 547-550.[師英強(qiáng). 胃腸間質(zhì)瘤的外科及靶向治療策略[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志, 2010, 30(7): 547-550.]

[2]Shen YH. Clinical analysis of gastrointestinal stromal tumors:a report of 32 patients[J]. J Logist Univ PAPF (Med Sci), 2014, 23(10): 847-848. [沈友輝. 胃腸道間質(zhì)瘤32例臨床分析[J].武警后勤學(xué)院學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2014, 23(10): 847-848.]

[3]Zhang YX, Zhang PJ, Yan YY, et al. Expressions of Ki-67, PCNA and Survivin in gastrointestinal stromal tumor tissues[J]. J Shandong Univ (Health Sci), 2013, 51(1): 67-70. [張艷霞, 章培軍, 閆燕艷, 等. Ki-67、PCNA和Survivin在胃腸道間質(zhì)瘤組織中的表達(dá)[J]. 山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2013, 51(1): 67-70.]

[4]Hu YH, Liao JT. New progress in gastrointestinal stromal tumor[J]. Gansu Med J, 2012, 2012, 31(3): 190-194. [胡永宏,廖江泰. 胃腸道間質(zhì)瘤新進(jìn)展[J]. 甘肅醫(yī)藥, 2012, 31(3): 190-194.]

[5]Gu J, Yao YF. Gastrointestinal stromal tumor neoadjuvant and adjuvant therapy after surgery[J]. Chin Arch Gen Surg (Electron Ed), 2008, 2(4): 262-264. [顧晉, 姚云峰. 胃腸間質(zhì)瘤新輔助與術(shù)后輔助治療[J]. 中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)(電子版), 2008, 2(4): 262-264.]

[6]Bümming P, Andersson J, Meis-Kindblom JM, et al. Neoadjuvant, adjuvant and palliative therapy of gastrointestinal stromal tumours (GIST) with imatinib: a centrebased study of 17 patients[J]. Br J Cancer, 2003, 89(3): 460-464.

[7]McAuliffe JC, Hunt KK, Lazar AJ, et al. A randomized phase II study of preoperative plus postoperative imatinib in GIST: evidence of rapid radiographic response and temporal induction of tumor cell apoptosis[J]. Ann Surg Oncol, 2009, 16(4): 910-919.

[8]Blanke CD, Demetri GD, von Mehren M, et al. Long-term results from a randomized phase II trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(4): 620-625.

[9]Liu HJ, Liu QA, Chen XF. Gleevec neoadjuvant treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor 28 cases[J]. Chin J Curr Adv Gen Surg, 2010, 13(6): 497-498. [劉海軍, 劉清安, 陳新文. 格列衛(wèi)新輔助治療晚期胃腸間質(zhì)瘤28例[J]. 中國(guó)現(xiàn)代普通外科進(jìn)展, 2010, 13(6): 497-498.]

[10]Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors[J]. N Engl J Med, 2002, 347(7): 472-480.

Clinical efficacy of imatinib mesylate as neoadjuvant therapy combined with surgery in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (A report of 92 cases)

CAO Zhi-yu, HE Jian-miao, YANG Bo, ZHANG Qing-jun, WENG Jian-feng, SHI Yu-qi, WANG Li
Department of General Surgery, 309 Hospital of PLA, Beijing100091, China

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of imatinib mesylate as an adjuvant therapy in combination with surgery for advanced gastrointestinal stromal tumors.MethodsA total of 92 patients with advanced gastrointestinal stromal tumors, which were confirmed by pathological examination, were enrolled in this study from Jan. 2007 to Jan. 2012. There were 57 male and 35 female patients with age range of 21-85 years, and disease courses from one month to 2.5 years. The lesion was located in the stomach in 41 patients, jejunum in 11, ileum in 9, colon in 17, and rectum in 14. All of them

imatinib mesylate at a dose of 400mg/d for 3-9 months. According to Choi's efficacy evaluation criteria, therapeutic efficacy and adverse reactions were recorded.ResultsAll of the patients were followed up for 9-50 months. Two patients achieved complete response (CR), 45 partial response (PR), 31 stable disease (SD) and 14 had disease progression (PD). Six patients died. The overall response rate (ORR) was 51.1% and disease control rate(DCR) was 84.6%. The adverse reactions were mainly facial and lower extremity edema to varying degrees, neutropenia, nausea and vomiting. Fifty-four patients received surgery after adjuvant therapy, the resection rate was 58.7%. The overall survival rates at 1 and 3 years were 100% and 93.4% respectively.ConclusionsImatinib mesylate as adjuvant therapy has good therapeutic efficacy for middle-late gastrointestinal stromal tumor. It can prolong patient life and improve the resection rate. Only mild adverse reactions occur and its toxicity is acceptable.

gastrointestinal stromal tumors; chemoradiotherapy, adjuvant; imatinib mesylate

R730.53

A

0577-7402(2015)05-0408-03

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.05.16

2014-12-10；

2015-03-31)

(責(zé)任編輯：胡全兵)

曹志宇，副主任醫(yī)師。主要從事胃腸道腫瘤綜合治療方面的研究

100091 北京 解放軍309醫(yī)院普外科(曹志宇、何建苗、楊波、張慶軍、翁劍鋒、史玉琪、汪莉)