胃癌D2根治術不同術式對胃癌患者血清細胞因子的影響

王巖

[摘要] 目的 探討胃癌D2根治術不同術式對患者血清細胞因子的影響，為胃癌D2根治術術式選擇提供參考。方法 收集2010年5月～2013年6月我院外科收治的進展期胃癌患者152例，根據手術方法分為開腹組（n=74）和腹腔鏡組（n=78）。比較兩組患者開腹后、關腹前的腹腔沖洗液腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素（IL）-6、IL-10水平的變化。 結果 兩組患者開腹后腹腔沖洗液TNF-α、IL-6、IL-10水平無明顯差異，關腹前腹腔鏡組TNF-α、IL-6水平明顯低于開腹組，IL-10水平明顯高于開腹組（P<0.05）。 結論 與開腹胃癌D2根治術相比，腹腔鏡胃癌D2根治術能明顯降低患者術后TNF-α、IL-6，增加IL-10水平，降低腹腔局部炎癥反應，促進機體功能的恢復，從而改善患者預后。

[關鍵詞] 胃癌D2根治術；血清細胞因子；腹腔鏡；開腹

[中圖分類號] R735.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）10-0013-03

近年來的流行病學報道，胃癌的發生率有逐漸增加趨勢。隨著腹腔鏡在臨床各科的廣泛應用，腹腔鏡根治術開始應用于進展期胃癌的治療，但對其遠期療效的研究較少見。胃癌手術后炎癥反應是腫瘤復發和轉移的一個重要原因。腹腔鏡手術創傷小、對患者機體影響小已成為共識，但其對胃癌患者的全身炎癥反應的影響是目前廣大外科醫生關注的問題。據研究報道，腹腔鏡胃癌D2根治術后患者機體炎癥反應較輕，機體抵抗力恢復快[1]。然而，CO2氣腹對胃癌患者炎癥反應影響的相關報道較少。本研究對152例進展期胃癌患者分別采用開腹和腹腔鏡胃癌D2根治術治療，觀察兩種術式患者腹腔沖洗液中細胞因子的變化，比較兩種術式對胃癌患者腹腔局部炎癥反應的影響，為胃癌患者選擇合適的手術方式提供參考。

1對象與方法

1.1 研究對象

收集2010年5月～2013年6月我院外科收治的進展期胃癌患者152例，根據手術方法分為開腹組和腹腔鏡組。開腹組74例，其中男47例，女27例；年齡22～75歲（52.0±4.2）歲；腫瘤位置：胃上部2例，胃中部29例，胃下部43例；TNM分期：Ib期3例，Ⅱa期1例，Ⅱb期17例，Ⅲa期13例，Ⅲb期11例，Ⅲc期29例；淋巴結清掃數目：<15枚6例，15～19枚18例，20～30枚42例，>30枚8例。腹腔鏡組78例，其中男50例，女28例；年齡21～74歲（51.7±4.3）歲；腫瘤位置：胃上部3例，胃中部31例，胃下部44例；TNM分期：Ib期5例，Ⅱa期2例，Ⅱb期16例，Ⅲa期12例，Ⅲb期10例，Ⅲc期33例；淋巴結清掃數目：<15枚8例，15～19枚19例，20～30枚40例，>30枚11例。兩組患者在性別、年齡、腫瘤位置、分期等方面無統計學差異，具有可比性（P>0.05）?；颊呒{入標準：①年齡18～80歲、術前經病理檢查證實為進展期胃腺癌；②術前美國麻醉協會（ASA）評分≤3分。③簽署知情同意書。排除標準：腹腔鏡手術禁忌證；ASA評分>3分；其他腫瘤轉移或復發、合并全身感染疾病者；曾接受過放療、化療或免疫治療，或接受過腹腔鏡手術以外的其他手術治療者；術后病理證實為Tis、T1a、T1b、T4b期及N3期者。開腹組根據常規開腹胃癌D2根治術的操作要求進行，腹腔鏡胃癌D2根治術參照文獻[2]中的方法進展。

1.2 方法

1.2.1 腹腔沖洗液收集及細胞因子檢測 腹腔沖洗液分別在開腹后或建立CO2氣腹后、關腹前采集。開腹或建立氣腹后，將250 mL無菌溫生理鹽水注入，避開腫瘤灶進行沖洗，輕輕攪動后，從肝腎、脾腎隱窩處抽吸50 mL沖洗液，離心5 min（1500 r/min，半徑13.5 cm），將上層清液置于-20℃保存，關腹前采用同樣方法采集腹腔沖洗液。采用雙抗體夾心ELISA法測定腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、IL-10。TNF-α、IL-6、IL-10試劑盒采用上海鼓臣生物技術有限公司產品，操作方法嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.2.2 濃度計算 根據標準品濃度、吸光度繪制標準曲線，將樣品吸光度值與標準曲線對比查出相對應濃度，根據測定的樣品濃度乘以稀釋倍數即可獲得相應細胞因子的濃度。

1.3 統計學方法

采用SPSS17.0統計學軟件，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組開腹后、關腹前腹腔沖洗液TNF-α、IL-6、IL-10比較情況見表1。兩組患者開腹后腹腔沖洗液TNF-α、IL-6、IL-10水平無明顯差異，關腹前腹腔鏡組TNF-α、IL-6水平明顯低于開腹組（P<0.05），IL-10水平明顯高于開腹組。

3 討論

進展期胃癌術后易發生轉移，其轉移方式主要為腹腔種植、轉移。腹腔鏡手術是一種具有創傷小、并發癥少、術后恢復快等優點的微創手術，其是否會增加胃癌腹腔種植、轉移目前尚無定論。曹永寬等[3]對胃癌患者分別采用開腹和腹腔鏡胃癌根治術治療，結果顯示兩種術式對術前、術后腹腔內胃癌脫落細胞計數無明顯差異。依據腫瘤轉移機制中的“種子-土壤學說”，腹腔微環境改變對胃癌腹腔微轉移具有關鍵性作用，腹腔微環境包括炎癥反應、局部組織的抵抗力等[4]。炎癥反應是微環境中具有促進腫瘤生長和轉移的促進因素[5]。當機體組織在手術、創傷因素刺激作用下會出現急性時相反應，如增加血管通透性，釋放大量活性物質，激活單核-巨噬細胞和中性粒細胞，并向損傷組織部位聚集。肝臟是合成急性時相反應蛋白的主要場所，細胞因子介導了肝急性時相反應蛋白的合成和釋放，其中較常見的是TNF-α、IL-6、IL-10[6]。這些細胞因子可相互影響，對機體免疫調節及炎癥反應產生調節作用，同時也可影響其他急性時相反應蛋白的合成。在急性時相反應過程中，各種急性時相反應蛋白的合成速度和分解速度均會發生改變，致使血清中的含量變化不盡相同，其中升高者稱作正性急性時相反應蛋白，如C-反應蛋白、纖維蛋白原等，減少者稱作負性急性時相反應蛋白，如前白蛋白、α1-酸性糖蛋白、轉鐵蛋白等[7]。急性時相反應是對創傷、炎癥產生的一種應激反應機制，其主要作用是促進機體恢復或維持穩態，但是這種應激反應持續和無限加強時會對機體產生不利影響。在炎癥反應過程中，炎性細胞因子扮演著重要的角色，其中TNF-α、IL-6、IL-10是3種較重要的細胞因子，在調節機體炎癥反應過程中具有重要作用。TNF-α可選擇性作用于腹膜間皮細胞，增強其粘附能力，促進其與胃癌細胞粘附。TNF-α是機體創傷后最早出現的炎性細胞因子，其在手術炎癥反應中的作用機制為：與機體中TNF-α受體結合，破壞組織細胞結構而導致組織損傷，同時刺激內皮細胞、單核-巨噬細胞、中性粒細胞粘附，并釋放氧自由基、過氧化氫等大量遞質，加重損傷[8]。南云廣等[9]研究表明，TNF-α顯著升高與胃癌嚴重程度密切相關，其水平越高，提示腹腔種植轉移風險增加。本研究結果顯示， 腹腔鏡組腹腔沖洗液中TNF-α濃度明顯低于開腹組，提示開腹胃癌D2根治術后發生腹腔種植轉移風險高于腹腔腔鏡組。

IL-6是繼CRP產生后而由活化的單核-巨噬細胞、內皮細胞釋放的最主要促炎細胞因子。IL-6水平通常在術后90 min升高，其升高水平與創傷的嚴重程度和創傷時間呈正相關，其過量釋放能顯著增加術后并發癥的發生。IL-6具有多種生物活性，除了趨化和活化中性粒細胞和單核細胞參與炎癥反應外，還可與其受體結合激活JAKl，使STAT1和STAT3磷酸化，進而抑制腫瘤細胞凋亡，而促進其轉移。彭向陽等[10]研究證實，IL-6通過激活JAK2/STAT3信號通路而抑制DCs的分化成熟，從而使胃癌細胞發生免疫逃逸。余高斌等[11]研究證實，腹部手術后腹腔沖洗液IL-6水平明顯高于血清中水平，說明患者術后腹腔局部炎癥反應比全身炎癥反應高；隨著IL-6水平的增加，腹腔沖洗液VEGF水平也明顯高于血清中水平，而VEGF具有促進血管生成，利于脫離癌細胞生長并轉移，可見IL-6水平增高可增加術后胃癌的復發和轉移風險。本研究結果顯示，腹腔鏡組患者術后腹腔沖洗液IL-6明顯低于開腹組，提示腹腔鏡胃癌D2根治術能有效降低術后患者腹腔局部炎癥反應，胃癌術后復發轉移的風險。

IL-10是機體中的主要抗炎因子，其作用與TNF-α、IL-6作用相反。IL-10水平的增加可抑制IL-6的分泌，還可抑制T淋巴細胞、中性粒細胞的活性，減低炎癥反應，從而降低術后病死風險并改善患者預后。IL-10可調節炎癥免疫并具有阻止癌細胞增殖、轉移的作用[12]。郭力紅等[13]研究表明，高水平的IL-10可抑制新血管的生成，阻止癌細胞的生長和轉移，從而改善實驗大鼠的預后，延長存活時間。本研究發現，腹腔組患者術后腹腔沖洗液IL-10水平明顯高于開腹組患者，說明腹腔鏡手術由于創傷小，較好地保護了機體的抗炎功能，而開腹手術則因創傷大致使IL-10水平降低，因此炎癥反應也較明顯。

綜上所述，與開腹胃癌D2根治術相比，腹腔鏡胃癌D2根治術能明顯降低患者術后TNF-α、IL-6，增加IL-10水平，降低腹腔局部炎癥反應，促進機體功能的恢復，從而改善患者預后。

[參考文獻]

[1] 趙海鋒. 腹腔鏡輔助下遠端胃癌根治術與傳統開腹遠端胃癌根治術治療進展期胃癌的對比分析[J]. 中國醫師進修雜志，2013，9（8）：13-15.

[2] 林烈文，朱暢，潘凱. 腹腔鏡與開腹遠端胃癌根治術的同期臨床對比研究[J]. 蚌埠醫學院學報，2011，15（9）：953-955.

[3] 曹永寬，周均，劉立業，等. 手輔助腹腔鏡與腹腔鏡輔助胃癌D2根治術的臨床對照研究[J]. 中國普外基礎與臨床雜志，2012，19（11）：45-46.

[4] 徐彥楠，周晨明，王彥玲，等. 細胞凋亡與腫瘤轉移在肝癌中的作用[J]. 山東醫藥，2014，65（33）：81-82.

[5] 張德重，毛興江. 胃癌患者圍術期血清IL-2、IL-6、TNF-α、NO及IGF-Ⅱ水平變化研究[J]. 現代預防醫學，2012， 39（6）：42-43.

[6] 孔偉，張東亮，劉文虎，等. 鋅指蛋白A20對炎癥反應及惡性腫瘤相關性研究進展[J]. 細胞與分子免疫學雜志，2011，27（9）：66-67.

[7] 鄧立普，田中秋，李桂花，等. 蝮蛇傷患者外周血腫瘤壞死因子-α白細胞介素-6的變化及臨床意義[J]. 中國急救醫學，2010，30（8）：91-92.

[8] 呂清泉，孫堅，葉亞林，等. 結構脂肪乳對消化道腫瘤術后患者時相蛋白及炎性細胞因子的影響[J]. 中國臨床研究，2014，30（3）：304-305.

[9] 南云廣，丁海波，劉大林，等. 胃癌患者手術前后血清IGF-Ⅱ、TGF-α和TNF-α檢測的臨床評價[J]. 放射免疫學雜志，2012，25（5）：61-62.

[10] 彭向陽，彭偉雄，黃振華，等. IL-6和MMP-9在胃癌組織中的表達及其相關性[J]. 中國熱帶醫學，2012，12（8）：64-65.

[11] 余高斌，金顯峰. 腹腔鏡手術對胃癌患者術后應激反應的影響研究[J]. 中國醫學創新，2014，62（29）：72-73.

[12] 任寶清，孫俊寧，李振華，等. 胃癌患者血清中細胞因子的檢測及臨床意義[J]. 山西醫科大學學報，2013，44（7）：62-63.

[13] 郭力紅，張歲，劉英輝，等. 原發性肝癌患者介入治療前后血清腫瘤壞死因子-α及白介素-10水平[J]. 中國老年學雜志，2012，42（19）：71-72.

（收稿日期：2015-01-09）