藥物化學理論教學中的合理藥物設計方法淺析

王遠強等

摘 要：合理藥物設計是現代藥物化學重要組成部分，對指導創新藥物研究具有指導作用，不僅可以有效提高藥物研究效率、節省藥物開發的研究成本，而且能夠促進藥學化學學科的快速發展。該文基于現代藥物設計理論基礎與技術方法，著重介紹基于性質、配體、受體、機理的藥物設計方法及在藥物化學教學中的相應案例，闡述藥物化學中的合理藥物設計思想。藥物化學理論教學中融入創新藥物設計理念，可增強學生在藥物研究中的創新意識，為培養創新型藥學人才奠定基礎。

關鍵詞：藥物化學 藥物設計 教學研究 教學改革

中圖分類號：R914.2 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2014）03（a）-0173-02

Abstract：Rational drug design is important component of medicine chemistry，which can guide the innovative drug research.The rational drug design can not only improve the efficiency and save the cost of drug research，but also accelerate the development of medicine chemistry.Here，some important methods of drug design，such as properties based drug design，ligand based drug design， receptor base drug design are introduced in medicine chemistry，and the corresponding samples are used to demonstrate the idea of drug design.Obviously，the innovative drug design integrated into medicine chemistry teaching not only boosts the innovation consciousness in drug research，but also is the basis for cultivation of creative student.

Keyword：Medicine Chemistry；Drug Design；Teaching Research；Teaching Reform

隨著藥物化學的產生與發展，藥物設計這一學科也應運而生。早在1919年，langmuir[1]就提出了電子等排體的概念；1925年Grimm[2]將電子等排體概念廣義化；1932年Erlenmeyer[3]將有機化學的電子等排原理和環等當體概念用于藥物設計，首次提出了具有理論性的藥物分子結構修飾；1964年，Hansch[4-5]提出了線性自由能模型，即Hansch方程，使得藥物設計由定性進入定量研究階段。為在三維空間探討藥物結構與生物活性之間量變關系，19世紀80年代前后逐漸出現了三維定量構效關系研究方法。例如，1979年Crippen[6]提出“距離幾何學方法”；1980年Hopfinger[7]等人提出“分子形狀分析方法（MSA）”；1988年Cramer[8]等人提出了“比較分子場分析方法（CoMFA）”；1994年Klebe[9]在CoMFA基礎上又提出“比較分子相似性指數分析方法（CoMSIA）”。三維定量構效關系的出現給藥物設計注入了新的活力，讓藥物設計更趨于合理，也是目前應用最為廣泛的藥物設計方法之一。

20世紀70年代之后，隨著分子生物學的進展與人類基因組計劃的順利完成，對酶與受體的認識更趨深入，更多酶的性質、反應歷程、藥物-酶復合物的結構得以闡明，使得藥物設計更為合理。同時，計算機圖形學、分子生物學、計算機科學等學科的發展與交叉應用，不僅為新藥設計帶來了更多的機遇，同時也讓藥物研究面臨更多了挑戰。顯然，藥物設計方法在藥物化學中的地位也越發顯得重要。目前，藥物設計開始綜合運用藥物化學、生物化學、分子生物學、量子化學、藥理學、計算機科學、信息學等學科的研究內容，使得藥物設計受到藥學研究人員的廣泛重視，已成為藥物研究中的基本工具與必備手段。

藥物化學是藥學學科的專業基礎課，本身所涉及的藥學研究內容較多，對教師的理論教學提出了較高要求。然而，藥物設計因屬于多學科交叉前沿研究領域，涉及多個學科的研究內容，對學生的理論基礎知識提出更高的要求。此外，在傳統的藥物化學教學中并未將藥物設計的概念、研究方法、研究手段單獨提出，這就讓學生對藥物設計產生神秘感，增加了藥物設計的教學難度。因此，如何將藥物設計的理念、研究方法、研究手段有機融入到藥物化學的理論與實踐教學中，需要長時間深入的研究與探討。該文將介紹藥物化學理論教學中常見的幾種藥物設計方法，將藥物設計理念融入到藥物化學的教學內容中，為培養創新型藥學人才奠定基礎。

1 藥物化學教學中的藥物設計方法

1.1 基于性質的藥物設計

基于性質的藥物設計針對藥物或先導物結構進行藥物性質設計與優化，以改善藥物或先導物的吸收、分布、代謝、毒副作用為目的。在藥物化學理論教學中，藥物設計案例隨處可見，諸如軟藥設計、硬藥設計、孿藥設計、生物電子等排等，在先導化合物的優化中得到廣泛應用。藥物分子通過簡單的設計或改造，可以改善其某些物理化學性質或不良效應，提高藥物的選擇性、穩定性、溶解性、作用時間、生物利用度、增強藥效與降低毒副作用等。例如由乙酰水楊酸與對乙酰氨基酚拼合而成貝諾酯，不僅可以解決水楊酸對胃的酸性刺激，而且因協同作用而增強的藥效。再如治療前列腺疾病的已烯雌酚會產生雌激素副作用，將其設計成已烯雌酚二磷酸酯，因前列腺腫瘤組織中磷酸酯酶含量高于正常組織，可以在癌組織中酶解出高濃度的已烯雌酚，從而增強了對前列腺腫瘤組織的選擇性。

1.2 基于配體的藥物設計

基于配體的藥物設計是根據現有藥物分子結構，分析結構與生物活性的之間量變關系，據此設計新的化合物以提高其的生物活性。定量構效關系研究在基于配體的藥物設計中應用最為廣泛，可分為二維、三維定量構效關系研究方法。定量構效關系研究可以追溯到1868年提出的Crum-Brown[10-11]方程，該方程認為化合物生理活性可用化學結構的函數式表示，但是并未建立明確的數學模型。直到1964年Hansch提出線性自由能模型，使得構效關系研究進入定量研究階段。20世紀80年代，三維定量構效關系研究方法的出現使得構效關系研究更為直觀，也大大提高了藥物設計的效率。例如環丙沙星的發現就是基于系列喹諾酮類藥物的Hansch方程，方程顯示喹林羧酸的1位取代基的最佳長度是0.417 nm，因此1位取代基為環丙基（0.414 nm）比乙基（0.411 nm）的生物活性更優，結果表明環丙沙星的抗菌效果優于諾氟沙星。

1.3 基于受體的藥物設計

基于受體的藥物設計是指基于X射線衍射、核磁共振或同源建模等提供的受體三維結構信息，篩選或設計能夠與其發生相互作用并能調節其功能的小分子化合物。隨著人類基因組計劃的完成，大量與疾病相關的基因被發現，且越來越多藥物受體的三維結構被測定，盡管有些具有重要藥理作用藥物靶點地三維結構還未測定，但可以通過同源模建或從頭計算方法獲得相關信息，為創新藥物設計奠定了基礎。基于受體的藥物設計包括如下步驟：（1）確定藥物作用的是受體分子；（2）確定受體分子的三維結構以及結合位點；（3）基于受體與結合位點信息，設計或篩選小分子化合物，并模擬出最佳復合物的結構模型；（4）合成模擬得到的最佳化合物，進行活性測試；（5）重復上述過程直到滿意為止。在藥物化學的理論教學中，卡托普利是基于受體藥物設計的典型案例。對血管緊張素轉化酶的結構分析發現，該酶中有一個鋅離子，對受體與配體的結合具有重要作用；此外，受體分子的精氨酸殘基帶有陽離子，可與帶負電荷的基團形成離子鍵。卡托普利的巰基與羧基能夠很好的滿足與受體結合的要求，具有良好的酶抑制活性，因此卡托普利也是第一個上市的血管緊張素轉化酶抑制劑。

1.4 基于機理的藥物設計

基于機理的藥物設計是指基于疾病發生的全過程，根據藥物靶點的結構、功能與藥物的作用方式以及產生生理活性的機理，通過抑制某些與疾病相關的生理、生化過程以阻斷疾病的發生，從而達到疾病治療的目的。基于機理的藥物設計技術建立對介導疾病病理生理過程的蛋白質分子結構和功能認識的基礎之上。在過去，對藥物作用機理的認識往往滯后于藥物的發現，而現在藥物研發的重心已經轉到了探尋分子機理并據此設計藥物上。基于機理的藥物設計是藥物設計發展的重要方向，相比基于結構的藥物設計更為合理。例如在精神病藥物的開發中，經典的多巴胺受體（DA2）拮抗劑容易產生錐體外系副作用，而5-HT2受體與情緒、抑郁等密切相關，當其拮抗時可使黑質-紋狀體通路的多巴胺釋放，使多巴胺神經節調節運動的功能恢復。基于該機理設計的利培酮可同時拮抗5-HT2和多巴胺DA2受體，具有很好的抗精神病作用而錐體外系的副作用很小。

2 展望

合理藥物設計在藥物的研究中具有舉足輕重的作用，在藥物研究中使用好藥物設計這一有利工具，將有效提高藥物研發的效率與成功率。因此，在藥物化學中介紹藥物設計方法，讓學生掌握藥物設計的基本概念、原理、方法與技術，對培養學生的創新能力具有重要意義。盡管在藥物化學的理論教學中讓學生掌握藥物設計的全部理論并不現實，但讓學生了解相關的概念是可行的；此外，如能在藥物化學實驗中引入藥物設計的相關實驗內容，例如喹諾酮藥物的二維定量構效關系研究、二氫葉酸鈣離子通道阻滯劑的三維定量構效關系研究等等，可以讓學生掌握基本的藥物設計方法，提升其藥物研發的創新能力。總之，讓學生在學習藥物化學的同時，了解藥物設計的基本概念、理解藥物設計的基本原理、掌握藥物設計的基本技能，對培養具有創新能力的藥學人才具有重要作用，也能促進其在藥學領域中快速成長？。

參考文獻

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