前列腺素E1治療肝腎綜合征的有效性meta分析

蔣雨卉

（重慶醫科大學附屬大學城醫院，重慶401331）

前列腺素E1治療肝腎綜合征的有效性meta分析

蔣雨卉

（重慶醫科大學附屬大學城醫院，重慶401331）

目的根據現有臨床研究評價前列腺素E1對肝腎綜合征的治療效果。方法從Medline數據庫、萬方數據庫和維普數據庫檢索2004年1月至2014年12月以肝腎綜合征為研究對象且比較使用前列腺素E1治療與未用前列腺素E1治療效果的文獻，應用Jadad評分對文獻質量進行評價，使用Revman5.2統計軟件對資料進行meta分析。結果共6項隨機對照試驗和5項未知分配方案的臨床對照試驗入選，文獻質量均低。對肝腎綜合征的總有效率前列腺素E1組療效較對照組好，差異有統計學意義（P<0．01）。在對腎功能影響方面，前列腺素E1組中患者肌酐及尿素氮較對照組明顯下降，差異均有統計學意義（P<0．01）；在肝功能改善方面，前列腺素E1組與對照組對丙氨酸氨基轉移酶的影響無明顯差異。尿量、并發癥改善、生存率等指標文獻報道較少，尚無法進行meta分析。結論前列腺素E1對肝腎綜合征治療有效，其療效主要體現在對腎臟功能的改善方面。前列腺素E1對肝功能的影響，入選文獻所給信息得出的結論為無明顯改善作用，可能與相關指標記錄不完全有關。需獲得更多關于尿量、并發癥、生存率等指標的有質量的文獻，對前列腺素E1的療效進行更全面的評估。并且文獻的Jadad評分普遍較低，故上述結論還需納入更多高質量文獻結果加以證實。

肝腎綜合征；藥物療法；前列地爾；治療結果；Meta分析

肝腎綜合征（HRS）是在頑固腹腔積液基礎上表現出少尿、無尿、惡心等氮質血癥癥狀的綜合征，是因肝硬化失代償、重癥肝炎等嚴重肝病致門脈高壓、血管活性物質滅活減少等原因所致腎衰竭，腎臟實質一般未受損害。根據肌酐（Cr）上升速度將HRS分為急進型及緩進型2型。該綜合征臨床治療至今尚無理想方法，一旦發生，預后極差，其中急進型HRS患者2周內病死率可高達80%[1]。有資料表明，可用前列腺素E1（前列地爾）對HRS進行治療[2-12]。為了解其療效，本文對2004年以來近10年公開發表的有關前列腺素E1治療HRS的文獻進行meta分析，以客觀評價其效果。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 資料來源 檢索2004年1月至2014年12月公開發表的前列腺素E1治療HRS的有關文獻。主要以“（hepatorenal syndrome）and（prostaglandin E1 or Alprostadil oralprostadil）”為關鍵詞檢索Medline數據庫；以“肝腎綜合征and（前列腺素E1 or前列地爾or凱時）”為關鍵詞檢索萬方、維普數據庫所收錄的相關文獻。

1.1.2 文獻納入標準和排除標準

1.1.2.1 納入標準 （1）研究設計：是隨機或半隨機的臨床對照試驗。（2）研究對象：是出現HRS的患者（經癥狀、體征、實驗室及影像學檢查結果診斷）。（3）干預措施：前列腺素E1與安慰劑或空白對照。（4）治療組和對照組：除前列腺素E1和安慰劑干預措施外，其他輔助干預措施相同。（5）研究結局：是病情變化情況，包括癥狀、肝腎功能指標、并發癥、生存率等。

1.1.2.2 排除標準 （1）非臨床研究或非隨機和無對照的文獻。（2）研究對象無癥狀、體征、實驗室及影像學檢查結果依據確切診斷為HRS。（3）治療組與對照組的處理措施不完全相同，或對照組中使用了前列腺素E1及其類似物。（4）重復發表的文獻。

1.2 方法

1.2.1 meta分析方法 應用Revman5.2統計軟件進行meta分析。計量資料描述使用加權均數差和95%置信區間（95%CI）表示，計數資料使用比數比（OR）表示。納入資料的異質性檢測使用χ2檢驗，異質性P>0.1，I2<50%，以固定效應模型分析；異質性P<0.1，I2>50%，以隨機效應模型分析。偏倚分析：使用漏斗圖進行分析。敏感性分析：同時以固定效應模型及隨機效應模型行meta分析，并且排除低質量文獻后再次行meta分析，將結果與排除之前的對比。P<0.05為差異有統計學意義。

1.2.2 質量控制 使用Jadad評分。（1）隨機評分：文中無明示“隨機”，評分為0分；只是寫明“隨機”兩字，無詳細描述具體隨機方式者，予1分；正確敘述隨機方法，予2分。（2）盲法評分：未敘述有無用“盲法”，予0分；敘述“盲法”，但未寫出盲法的詳細方式，予1分。詳細描述盲法方式，予2分。（3）撤出與退出：無退出數目及理由者為0分；退出數目及原因有記錄予1分。1～2分者為低質量文獻，3～5分者為高質量文獻。

2 結 果

2.1 資料基本特征 本研究共檢索到文獻55篇，根據納入及排除標準進行質量評價后，最終篩選出11篇文獻行meta分析。入選文獻均為中文文獻，包括6篇隨機對照試驗（RCT）[2-7]和5篇未知分配方案的臨床對照試驗（CCT）[8-12]。文獻均未描述有無使用盲法。對病例退出情況文獻均缺少記載。經Jadad評分，文獻質量均低，見表1。

2.2 前列腺素E1對HRS的有效性 文獻中前列腺素E1治療組共計納入病例340例，對照組共計納入病例322例。將患者消化道癥狀改善、腹腔積液減少、雙下肢水腫情況好轉或輔助檢查指標好轉判定為有效，否則判定為無效。

文獻異質性檢驗認為各研究間具有同質性（Q= 13.52，P=0.2，I2=26%），使用固定效應模型進行分析。OR值的合并效應量及其95%CI為4.84（95%CI3.38，6.93），CI位于無效線右側，表明前列腺素E1對HRS患者治療有效，差異有統計學意義（Z=8.60，P<0.01），見圖1。

表1 納入文獻基本特征

圖1 前列腺素E1治療HRS療效meta分析

2.3 前列腺素E1對HRS患者丙氨酸氨基轉移酶（ALT）的影響 5篇文獻提供了患者治療前后ALT變化數據[2-3，5-6，8]，前列腺素 E1組 137例，對照組124例。文獻的異質性檢驗認為各研究間有異質性（Q=240.06，P= 0.05，I2=59%），以隨機效應模型分析。OR值的合并效應量為-16.46（95%CI-36.02～3.11）。差異無統計學意義（Z= 1.65，P=0.1），見圖2。

2.4 前列腺素E1對HRS患者Cr的影響 5篇文獻提供了患者治療前后 Cr變化數據[5-6，8-9，12]，前列腺素 E1組和對照組各139例。文獻的異質性檢驗結果提示使各研究間無異質性（Q=2.52，P=0.64，I2=0%），以固定效應模型進行分析。OR值的合并效應量為-91.19（95%CI -100.48～-81.89），CI位于無效線左側，表明前列腺素E1可使HRS患者Cr值明顯降低。差異有統計學意義（Z=19.24，P<0.01），見圖3。

圖2 前列腺素E1對HRS患者ALT影響的meta分析

圖3 前列腺素E1對HRS患者Cr值影響的meta分析

2.5 前列腺素E1對HRS患者尿素氮（BUN）值的影響 4篇文獻提供了患者治療前后BUN變化數據[2，4，9，12]，前列腺素E1組139例和對照組136例。文獻的異質性檢驗結果認為各研究之間無異質性（Q=0.79，P=0.85，I2=0%），以固定效應模型分析。OR值的合并效應量為-3.24（95%CI -4.28～-2.20），CI位于無效線左側，表明前列腺素E1可使HRS患者BUN值明顯降低，差異有統計學意義（Z= 6.10，P<0.01），見圖4。

圖4 前列腺素E1對HRS患者BUN值影響的meta分析

2.6 文獻發表偏倚分析及敏感性分析 漏斗圖分析表示納入研究點以真值為中心對稱分布（圖5～12），表明納入文獻的發表偏倚較小。敏感性分析分別使用固定效應模型和隨機效應模型，前后兩次結論相同；排除明顯偏離真值、權重過小或者過大的研究對象后再行meta分析，前后二者結果相同。

圖5 前列腺素E1治療HRS有效性固定效應模型漏斗圖

圖6 前列腺素E1治療HRS有效性隨機效應模型漏斗圖

圖7 前列腺素E1對HRS患者ALT影響固定效應模型漏斗圖

圖8 前列腺素E1對HRS患者ALT影響隨機效應模型漏斗圖

圖9 前列腺素E1對HRS患者Cr影響固定效應模型漏斗圖

圖10 前列腺素E1對HRS患者Cr影響隨機效應模型漏斗圖

圖11 前列腺素E1對HRS患者BUN影響固定效應模型漏斗圖

圖12 前列腺素E1對HRS患者BUN影響隨機效應模型漏斗圖

3 討 論

HRS的發生機制目前不完全明了，或許與有效循環血量不足、肝門靜脈高壓、血管活性物質及部分激素失調、內毒素作用等多種因素相關。在肝臟嚴重疾病時，無論患者有無腹腔積液，其前列腺素的合成是明顯減少的，致使腎血管攣縮，腎臟組織缺血。

前列腺素E1是體內廣泛存在的生物活性物質，有資料表明，前列腺素E1可使內皮素-1降低，減少其縮血管作用，并且前列腺素E1本身具有直接擴張腎臟微血管作用，從而增加腎臟血流，進而改善腎臟功能[13]。同時前列腺素E1也能擴張肝門靜脈、降低門靜脈壓力，進而減少腹腔積液生成，增加有效循環血量[14]。另外，前列腺素E1能夠穩定細胞膜及溶酶體，并且能減少有害細胞因子的釋放，增加肝臟的血流，進而改善肝臟功能[15]。前列腺素E1可能通過上述機制對HRS起到一定治療作用。

本次meta分析結果顯示，經前列腺素E1治療后，HRS患者可有消化道癥狀改善、腹腔積液減少或雙下肢水腫情況好轉，其發生率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。因此，對于HRS患者，前列腺素E1治療可作為有效治療手段之一。前列腺素E1治療后患者的BUN和Cr值明顯低于對照組，表明列腺素E1對改善HRS患者腎功能有明顯作用。而前列腺素E1組治療后ALT值與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示前列腺素E1在改善患者肝功能方面沒有明顯作用，似乎與相關報道不符[2，3，6，8]。但有關膽紅素、天門冬氨酸氨基轉移酶、膽堿酯酶等其他肝功能指標，納入文獻中報道較少或無報道，因此，無法進一步對前列腺素E1在改善患者肝功能情況方面進行分析，這可能為本次meta分析對于前列腺素E1改善患者肝功能得出無效結果的原因。治療前后患者尿量變化情況僅有個別文獻報道，故無法通過尿量變化情況對患者腎功能及有效循環血量改善情況進行meta分析。關于并發癥情況，因文獻記載數據不足，未能分析。有關病死率情況的數據納入文獻中也無足夠信息，因此，前列腺素E1是否能延長患者生存時間也無法得出結論。

meta分析的客觀性和準確性需通過全面分析高質量文獻獲得，但部分陰性結果可能不進行報道，這在一定程度上限制了資料的全面性，需盡可能通過計算機檢索、文獻追述、手工查閱等手段擴大文獻來源來解決該問題。關于前列腺素E1對肝功能的影響，入選文獻相關指標記錄不完全，無法得出更確切的結論。關于尿量、并發癥、生存率等指標，文獻報道也較少，需獲得更多有質量的文獻后進一步分析。另外，在本次meta分析中，入選文獻對隨機方式描述不詳細，盲法及退出情況大多無記錄，因此，文獻的Jadad評分普遍較低，故上述結論還需納入更多高質量文獻加以證實[16]。

[1]Boyer TD，Sanyal AJ，Garcia-Tsao G，et al.Impact of liver transplantation on the survival of patients treated for hepatorenal syndrome type 1[J].Liver Transpl，2011，17（11）：1328-1332.

[2]鄧祎，陳粉合，靳新東.前列腺素E1治療肝腎綜合征療效觀察[J].中國鄉村醫藥雜志，2005，12（5）：14-15.

[3]楊愛平，唐劍武，邰立慧.前列地爾用于慢性重型肝炎并肝腎綜合征的治療觀察[J].實用診斷與治療雜志，2006，20（4）：286-287.

[4]鄭國安，陳華偉.前列腺素E1治療肝腎綜合征的臨床研究[J].中國基層醫藥，2006，13（1）：46-47.

[5]單洪，王傳風，劉陽.前列腺素E1治療肝腎綜合征的臨床觀察[J].臨床肝膽病雜志，2007，23（4）：310-311.

[6]孫彥芳，張瑋.凱時注射液治療肝腎綜合征的臨床觀察[J].中國冶金工業醫學雜志，2007，24（增1）：112-113.

[7]王晶，張瑋.凱時注射液治療肝腎綜合征的臨床觀察[J].現代醫藥衛生，2007，23（9）：1347-1348.

[8]王淑云，陳玉平，呂曉靜.凱時注射液治療肝腎綜合征的臨床研究[J].齊齊哈爾醫學院學報，2008，29（22）：2746-2747.

[9]陳達，陳瑋.凱時治療重型肝炎合并肝腎綜合征的療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2010，3（24）：48-49.

[10]陳函清，金冠福，潘邦興.前列地爾治療肝腎綜合征35例[J].中國藥業，2012，21（9）：62-63.

[11]梅勇.前列地爾在肝腎綜合征中的應用[J].中國醫藥指南，2013，11（19）：406-407.

[12]邱喜文.前列地爾用于重型肝炎合并肝腎綜合征的療效分析[J].中國醫藥指南，2013，11（2）：513-514.

[13]Do?egowska B，Piku?a E，Safranow K，et al.Metabolism of eicosanoids and their action on renal function during ischaemia and reperfusion：the effect of alprostadil[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids，2006，75（6）：403-411.

[14]蔣民復，沙蘊華，陸鈮，等.前列腺素E1對肝硬化門靜脈高壓影響的臨床研究[J].臨床肝膽病雜志，1998，14（1）：48-50.

[15]Hossain MA，Hamamoto I，Kobayashi S，et al.The effects of intraportal administration of prostaglandin E1 on liver ischemia and hepatectomy in rats[J].J Hepatobiliary Pancreat Surg，1998，5（4）：437-444.

[16]張耀，鄭莎，周吉軍，等.拉米夫定治療乙型肝炎病毒相關性肝衰竭療效的Meta分析[J].第三軍醫大學學報，2008，30（9）：848-850.

Meta analysis on effectiveness of prostaglandin E1 for treating hepatorenal syndrome

Jiang Yuhui
（Department of Gastroenterology，Affiliated University Town Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 401331，China）

ObjectiveTo evaluate the efficacy of prostaglandin E1 in treating hepatorenal syndrome according to existing clinical researches.MethodsThe literatures on the effect comparison of using prostaglandin E1 and non-using prostaglandin E1 in treating hepatorenal syndrome as the research object were retrieved from the databases of Medline，Wanfang and VIP from January 2004 to December 2014.The literature quality was evaluated by using the Jadad scores.The meta analysis was performed by using the Revman 5.2 statistical software.Results6 randomized controlled trials and 5 clinical controlled trials with unknown allocation scheme were included.Their quality literature was lower.The total effective rate in the prostaglandin E1 group was better than that of the control group，the difference was statistically significant（P<0.01）.In the aspect of influence on hepatorenal function，the creatinine and urea nitrogen levels in the prostaglandin E1 group were significantly decreased compared with the control group，showing statistically significant difference（P<0.01）；in the aspect of the improvement of hepatorenal function，the influence on alanine aminotransferase had no statistical difference between the prostaglandin E1 group and the control group.The indicators of urine volume，improvement of complications and survival rate were little in the reported literatures，which were impossible to conduct the meta analysis.ConclusionProstaglandin E1 is effective in treating hepatorenal syndrome.Its efficacy mainly reflects in the improvement of the renal function.In the influence of prostaglandin E1 on the liver function，the conclusion obtained from the information provided by the included literatures is without obvious improvement effect，which is related with the record incompletion of the related indicators.More high quality reports on the indicators of the urine volume，complications and survival rate are needed for conducting more comprehensive evaluation，moreover the Jadad scores of the literatures are generally lower，so the above conclusion should be verified by the included more high quality literature results.

Hepatorenal syndrome；Drug therapy；Alprostadil；Treatment outcome；Meta analysis

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.14.007

:A

:1009-5519（2015）14-2107-04

2015-04-03）

蔣雨卉（1984-），女，四川宜賓人，碩士研究生，主要從事消化內科疾病研究；E-mail：simsyong@sina.com。