丹紅注射液聯合依達拉奉治療特發性肺纖維化患者的臨床療效及對血清TNF-α和TGF-β1水平的影響

孫蕓，李婭青，呂曉東

(1.南京市玄武醫院 康復科，江蘇 南京 210018；2.遼寧中醫藥大學附屬第二醫院 呼吸內科，遼寧 大連 110847)

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丹紅注射液聯合依達拉奉治療特發性肺纖維化患者的臨床療效及對血清TNF-α和TGF-β1水平的影響

孫蕓1Δ，李婭青1，呂曉東2

(1.南京市玄武醫院 康復科，江蘇 南京 210018；2.遼寧中醫藥大學附屬第二醫院 呼吸內科，遼寧 大連 110847)

目的 探討丹紅注射液聯合依達拉奉治療特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis， IPF)的臨床療效及對患者血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNF-α)和轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)水平的影響。方法 選擇南京市玄武醫院于2011年3月～2014年12月收治的67例IPF患者，采用隨機數字表法分為治療組(n=35)和對照組(n=32)。2組均進行常規基礎治療，對照組采用依達拉奉治療，治療組在對照組的基礎上再給予靜滴丹紅注射液。治療結束后，比較2組患者的臨床有效率、動脈血氧分壓(partial pressure of oxygen， PaO2)、一氧化碳彌散量(diffusing capacity， Dlco)和血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNF-α)以及轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)水平的變化。結果 觀察組總有效率97.14%，明顯高于對照組的75.00%(Z=-2.035，P=0.042)。治療后，觀察組PaO2和一氧化碳的彌散量(Dlco)較治療前明顯升高(P<0.05)，且顯著高于對照組(P<0.05)。治療后，觀察組TNF-α和TGF-β1的水平顯著降低(P<0.05)；與對照組相比明顯更低(P<0.05)。結論 丹紅注射液聯合依達拉奉治療IPF的臨床療效顯著，可以明顯改善IPF患者的肺功能和炎性因子水平。

丹紅注射液；依達拉奉；特發性肺纖維化；PaO2；TGF-β1

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)屬于進行性發展的一種肺間質慢性炎癥性改變，一般由慢性炎癥所引發，最終導致患者出現間質性肺病、肺組織的進行性損傷、炎癥和纖維化等，臨床表現為彌漫性肺泡炎癥、肺泡單位結構紊亂及肺部纖維化等，最終導致肺組織的異常重塑[1-3]。其發病原因及機制尚未明確，一般認為與肺上皮細胞損傷、異常增生及再上皮化異常修復，最終導致其纖維化樣變性有關[4]。IPF在臨床中較為少見，發病率較低，一般為十萬分之五左右，但致死率高，診斷后五年病死率高達65%；且近年來IPF的發病率有逐年增長趨勢，因此，早期診斷與治療干預尤為重要[5-7]。臨床治療中，IPF沒有特效藥物可以逆轉其自然過程及終末結局，一般采用糖皮質激素類、免疫抑制劑等藥物給予治療，其缺點在于療效不確切，且副作用較大[8]。近年來，中成藥在IPF的治療與預防中發揮作用，得到臨床醫生的廣泛應用[9]。選取南京市玄武醫院康復科于2011年3月～2014年12月收治IPF患者67例，采用丹紅注射液聯合依達拉奉進行治療，觀察研究丹紅注射液聯合依達拉奉治療IPF的療效及對患者血清炎性因子的影響，以便于指導其臨床合理用藥，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2011年3月～2014年12月南京市玄武醫院康復科收治的IPF患者67例采用隨機數字表法分為治療組(n=35)和對照組(n=32)。治療組包括男19例，女16例，年齡33～67歲，平均年齡(48.2±16.3)歲，病程1～8年，平均為(4.6±2.8)年，其中臨床急性期5例、亞急性期12例和慢性期18例；對照組包括男18例，女14例；年齡35～71歲，平均年齡(50.8±17.4)歲，病程1～7年，平均(4.6±2.7)年，其中臨床急性期6例、亞急性期14例和慢性期12例。2組患者性別、年齡、病程和臨床分型等一般資料組間比較差異無統計學意義，具有可比性。研究經本院倫理委員會批準，由患者或家屬簽署知情同意書。

納入標準：①所有IPF患者的臨床診斷符合中華醫學會呼吸病學分會《特發性肺(間質)纖維化診斷和治療指南(草案)》診斷標準[10]；②臨床表現為以勞力性呼吸困難并進行性加重，伴有咳嗽、氣喘或黏液膿性痰或膿痰等；③X線和肺功能檢測呈陽性。排除標準：①粉塵性、藥物性等所致的肺炎；②閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(BOOP)、血行肺結核等疾病；③合并心、肝、腎等重要臟器功能異常等。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患者入院后均采用常規綜合治療，包括吸氧、抗感染，控制繼發性感染等。對照組在常規綜合治療基礎上給予給予依達拉奉(華潤雙鶴藥業股份有限公司，國藥準字H20130051)30 mg，30 min內靜脈滴注，2次/天。治療組在上述治療基礎上加用丹紅注射液(菏澤步長制藥有限公司，國藥準字Z20026866)，10 mL/支，將30 mL丹紅注射液加入250 mL生理鹽水中靜脈滴注，1 次/天。連續治療12 周為1療程。

1.2.2 觀察指標及方法

① 療程結束后，觀察并記錄2組患者臨床療效。療效評定標準[10]：①顯效：咳嗽程度明顯緩解，每日次數<10次；活動后有輕微氣喘，肺部啰音顯著減少或消失，氧分壓增加>4 mmHg。②有效：咳嗽程度有緩解，中度咳嗽，每日次數在10～20次之間，體力勞動后氣喘明顯，且深吸氣時能聞及肺部啰音，氧分壓增加≤4 mmHg。③無效：咳嗽改善的不明顯，嚴重咳嗽，且每日次數在>20次，靜息狀態時有氣喘，且平靜呼吸時能聞及肺部啰音，氧分壓無增加或降低。

② 療程結束后，采用IL1610血氣分析儀(美國Instrumentation Laboratory公司)測定并記錄2組患者的動脈血氧分壓(partial pressure of oxygen， PaO2)，通過Master Screen肺功能儀(德國Jager公司)采用單口呼吸彌散功能法測定一氧化碳的彌散量(diffusing capacity， Dlco)，測定前8 h禁止吸煙和飲酒。

③ 患者于治療前、治療后清晨空腹抽取靜脈血2 mL，應用酶聯免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α， TNF-α)和轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)水平，嚴格按照說明書進行操作，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效對比 觀察組總有效率97.14%，明顯高于對照組的75.00%(Z=-2.035，P=0.042)。見表1。

表1 2組臨床療效比較[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 2組患者肺功能比較 治療后，觀察組PaO2和Dlco顯著升高(P<0.05)；與對照組比較二者水平均顯著升高(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后PaO2和Dlco水平比較

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組TNF-α和TGF-β1水平的變化 治療后，觀察組TNF-α和TGF-β1顯著降低(P<0.05)；且明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后的TNF-α和TGF-β1水平變化

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

臨床中IPF的病情發展較為緩慢，完全治愈率較低；在中醫診斷治療中，IPF屬于肺痿，是肺虛的表現，其主要治療原則為扶正固本，中藥調補脾腎，同時避免其治療過程中津液的損耗。古興宇等[11]研究認為，IPF的病理發展可能與機體凝血級聯反應產物有關；患者肺泡上皮發生損傷及異常修復之后，機體會不同程度的出現血管損傷、血液成分外滲和止血機制重建。另一方面，患者機體組織因子與纖溶酶原激活因子抑制因子在肺泡上皮細胞的作用下過度表達，激發機體凝血因子級聯反應，凝血因子啟動，機體發生快速凝血反應。IPF的臨床治療主要以抗凝為主，以減少細胞外纖維素的沉積，增進細胞外機制降解，促進肺泡上皮細胞的修復。

依達拉奉是一種新型自由基清除劑和抗氧化劑，它具有極強的自由基清除功能，可能通過抑制IL-6、IL-8等促炎因子的產生與釋放，減少肺部中性粒細胞、淋巴細胞等炎癥細胞的滲入，而發揮減少肺部細胞凋亡，最終起到延緩肺部纖維化發生發展的作用。

丹紅注射液是一種中藥制劑，具有抗凝及促纖溶作用；其主要成分為丹參和紅花，其中丹參可以活血化瘀，紅花則具有活血通絡、祛瘀止痛的作用[12]。臨床中多用于心腦血管疾病的治療，近年來，隨著醫學研究的發展與深入，發現丹參注射液可以明顯改善IPF患者肺部微循環，增加肺部血流量，改善肺組織缺血缺氧狀態，緩解肺纖維化異常，降低膠原纖維含量，利于膠原纖維組織吸收，具有較好的抗氧化作用，臨床效果好，可以有效減輕促纖維化對肺部組織的損傷作用[13-14]。同時，丹參注射液還可以有效改善患者的肺通氣功能。紅花的主要有效成分為紅花黃色素，紅花黃色素是水溶性黃酮中查爾酮類物質；其抑制血小板活化因子，降低血小板黏附，抑制膠原纖維產生，使纖維蛋白的降解速度加快，間接抑制凝血酶活性，從而發揮抗纖維化作用。同時，紅花還具有較好的抗炎作用。本研究結果顯示，觀察組總有效率97.14%，明顯高于對照組的75.24%(P<0.05)。治療后，觀察組PaO2和Dlco顯著升高，而且與對照組亦顯著升高(P<0.05)，與陳平等[15]的報道一致。

血清轉化生長因子TGF-β1屬于一種多肽因子及促纖維性細胞因子，可以增生間質細胞，抑制T細胞、NK細胞和B細胞，主要作用為誘導生長，可以與肺組織細胞及炎癥細胞通過相互滲透發生反應，肺組織炎癥損傷加重，成纖維組織細胞快速增加，肺組織中多種細胞外機制成分合成并沉積，最終出現肺纖維化[16]。TGF-β1在肺纖維化形成過程中及病理發展過程中發揮重要作用，檢測其含量可以作為評估預測患者肺部損傷情況的有效方法之一[17]。本研究發現，治療后觀察組TNF-α和TGF-β1顯著降低(P<0.05)，而且與對照組比較均有顯著下降(P<0.05)。

綜上所述，丹紅注射液聯合依達拉奉治療IPF的臨床效果顯著，可以明顯改善IPF患者肺功能狀態，這可能與降低了患者體內炎性因子的水平有關。

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(編校：譚玲)

Clinical effect of Danhong injection combined with edaravone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and influence on TNF-α and TGF-β1 in serum

SUN Yun1Δ, LI Ya-qing1, LV Xiao-dong2

(1.Department of Rehabilitation, Xuanwu Hospital of Nanjing, Nanjing 210018, China; 2.Department of Respiratory Medicine, The Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Dalian 110847, China)

ObjectiveTo investigate clinical effect of Danhong injection combined with edaravone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis(IPF) and influence on TNF-α and TGF-β1 in serum.Methods67 patients were randomly divided into Treatment Group (n=35) and Control Group (n=32) in Xuanwu hospital of Nanjing from March 2011 to December 2014.All the patients were treated by comprehensive conventional treatment, and then control group was treated by edaravone, treatment group were treated by Danhong injection on the basis of control group.The clinical efficiency, PaO2, carbon monoxide diffusing capacity (Dlco) and the levels of inflammatory factors between two groups were compared.ResultsAfter treatment, the clinical total effective rate(97.14%) of treatment group was statistically higher than that of control group (75.00%,Z=-2.035，P=0.042).After treatment, partial pressure of oxygen(PaO2) and Dlco in treatment group were increased significantly(allP<0.05); and it was statistically higher then control group (allP<0.05).TNF-α and TGF-β1 in treatment group were decreased significantly (allP<0.05); and it was also statistically higher then control group (allP<0.05).ConclusionDanhong injection combined with edaravone is effective in treatment of IPF, which can significantly improve the pulmonary function and levels of inflammatory factors.

Danhong injection; edaravone; idiopathic pulmonary fibrosis; PaO2; TGF-β1

國家自然科學基金面上項目(81373579)

孫蕓，通信作者，女，本科，主治醫師，研究方向：肺纖維化的臨床治療及相關研究，E-mail：suny7711@163.com。

R563

A

1005-1678(2015)10-0038-03