利妥昔單抗聯合化療對高齡彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤的療效探究

王思力,黃耘,蘇蕊,方志鴻,駱宜茗,徐衛

(1.廈門大學附屬第一醫院 血液科，福建 廈門 361003；2.南京醫科大學 臨床醫學系，江蘇 南京 210029)

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利妥昔單抗聯合化療對高齡彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤的療效探究

王思力1,黃耘1,蘇蕊1,方志鴻1,駱宜茗1,徐衛2

(1.廈門大學附屬第一醫院 血液科，福建 廈門 361003；2.南京醫科大學 臨床醫學系，江蘇 南京 210029)

目的 探究利妥昔單抗聯合化療對高齡彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)的療效。方法 2005年1月～2009年8月廈門大學附屬第一醫院接收的高齡DLBCL患者34例，其中10例采用單純的CEOP化療方案，24例采用利妥昔單聯合化療的R-CEOP治療方案。比較2種治療方案下患者近期療效、長期隨訪生存率、不良反應和血清中免疫球蛋白的變化。結果 采用R-CEOP治療方案的患者近期總有效率為66.7%(16/24)、長期隨訪生存率第1、2、3年為87.5%、75.0%、54.0%，顯著高于CEOP組[近期總有效率50.0%(5/10)，第1、2、3年長期隨訪生存率為81.8%、60.0%、40.0%]，差異有統計學意義(P<0.05)；不良反應發生率(66.7%)及嚴重程度低于CEOP組(80.0%)，血清中IgG、IgA、IgM發生降低變化的百分比(72.7%、77.3%、72.7%)高于CEOP組(20.0%、30.0%、30.0%)，兩兩比較差異有統計學意義(P<0.05)。結論 利妥昔單抗聯合化療對高齡DLBCL療效確切，高齡DLBCL患者對大部分不良反應可以耐受，但利妥昔單抗易使高齡DLBCL患者血清中免疫球蛋白降低而發生感染。

利妥昔單抗；R-CEOP；CEOP；高齡彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤

目前侵襲性淋巴瘤中最常見的是彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)[1]。據研究統計表明在歐美國家DLBCL在侵襲性淋巴瘤中占比在30%～40%之間，在亞洲國家中所占的百分比大于40%，雖然在我國DLBCL在侵襲性淋巴瘤中所占的比例未作具體統計，但據推測所占的百分比也將接近于40%[2-3]。利妥昔單抗是采用基因工程而研發出來的一種人鼠嵌合的針對DLBCL細胞表面CD20抗原的抗體[4]，利妥昔單抗自1997年被美國FDA批準上市以來，經過多年的臨床應用表明其在治療DLBCL中就有顯著的療效，多項研究表明DLBCL在利妥昔單抗聯合化療下患者總的療效得到很大提高[5-6]。高齡彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤由于患者高齡時機體各種臟器功能的下降，造成患者對藥物的耐受性的下降[7]。這一原因導致高齡DLBCL在臨床中的治療非常艱難。目前已有較多文獻報道利妥昔單抗聯合化療治療DLBCL取得顯著的療效，少有文獻關于利妥昔單抗聯合化療對高齡DLBCL治療的報道，因此本研究收集本院在2005年～2009年高齡DLBCL患者的治療情況，進行回顧性分析，進而探究利妥昔單抗聯合化療對高齡DLBCL的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用2005年1月～2009年8月廈門大學附屬第一醫院接受治療的高齡DLBCL患者34例，其中男性為19例，年齡為65～84歲；女性為15例，年齡為66～83歲。所有患者經組織病理檢查均確診為DLBCL患者。34例患者中第1次復發為1例，第2次復發為2例，第3次復發為1例，其余為初次發病。34例患者中共有24例患者采用了利妥昔單抗聯合化療藥(R-CEOP)治療，10例患者僅采用化療藥治療，34例患者所采用的化療方案為CEOP(環磷酰胺+表阿霉素+長春地辛+潑尼松)。實驗患者簽署知情同意書，并經倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方案：對于24例R-CEOP組的治療方案為:在進行化療前1天對聯合治療組進行靜脈滴注利妥昔單抗，劑量為375 mg/m2。在治療的第1天給予患者靜脈推注環磷酰胺，劑量為750 mg/m2；在治療的第1天靜脈滴注表阿霉素，劑量為70 mg/m2；在治療的第1天靜脈注射長春地辛，劑量為4 mg；在治療的第1～5天口服潑尼松，劑量為100 mg/d。對于10例CEOP組僅采用聯合治療組中的化療藥物，而不在化療前1天靜脈滴注利妥昔單抗。每3個周為1個治療周期。CEOP組和R-CEOP組每例DLBCL患者均接受了2個周期以上的化療或聯合治療，所有的患者在進行治療每2個周期后接受療效評價，每1個周期接受不良反應評價和檢測每例患者血清中免疫球蛋白的數值。

1.2.2 療效評價：參照世界衛生組織對實體瘤治療療效的評價標準，將化療藥物治療組和聯合治療組對DLBCL的治療療效分為4個等級，分別為：DLBCL完全緩解(CR)、DLBCL部分緩解(PR)、DLBCL病情穩定(SD)、DLBCL疾病進展(PD)。在患者治療之后對每位患者進行12～36個月的長期隨訪，確定患者的生存時間，即患者在本院接受治療后到最后一次接受隨訪之間的時間間隔[8]。

1.2.3 不良反應的評價：在每個周期治療后觀察每位DLBCL患者的不同的不良反應。根據世界衛生組織的評價標準，由于藥物治療產生的各種不良反應分為5個等級，分別為無(0級)、輕度(1級)、中度(2級)、重級(3級)、威脅患者生命(4級)。

1.2.4 血清中免疫球蛋白變化的評價：R-CEOP組和CEOP組在進行聯合治療或化療前1周檢測每位患者血清中IgG、IgA、1gM濃度作為每位患者血清中免疫球蛋白的基線值，經過排查24例R-CEOP組患者中有2例為血清中免疫球蛋白的基線值不在正常水平范圍內，排除；CEOP組中全部患者血清中免疫球蛋白的基線值在正常水平范圍內，故所有CEOP組患者全部納入統計。經過治療后復查時每位患者血清中的免疫球蛋白的數值與基線值相比降低20%時認為治療后血清中免疫球蛋白發生變化。

1.3 統計學方法 采用SPSS17.0進行實驗數據分析，等級資料組間比較采用秩和檢驗，運用Kaplan-Meier法進行組間生存的比較；以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效評價 R-CEOP組患者經過利妥昔單抗聯合化療藥(環磷酰胺、表阿霉素、長春地辛、潑尼松)的治療后，24例患者中CR為4例，PR為12例，SD為4例，PD為4例，總的治療有效率為66.7%；CEOP治療組僅經過化療藥物治療后，10例患者中CR為3例，PR為2例，SD為2例，PD為3例，ORR為50.0%。采用R-CEOP治療的總的治療有效率(66.7%)顯著的優于CEOP治療組(50.0%)(P<0.05，見表1)。

表1 2組治療方案對近期DLBCL療效評價Tab.1 Efficacy evaluation of treatment for two groups of recent DLBCL

*P<0.05，與CEOP組比較，compared with CEOP group

2.2 長期隨訪生存率 所有的DLBCL患者都有完整的長期隨訪的資料，隨訪的時間為12～36個月。24例R-CEOP組患者在隨訪期間死亡例數為11，其中有3例患者是死于聯合用藥后產生的重度骨髓抑制并發的機體感染，2例患者死于其他的老年病，另外6例是死于腫瘤進展，其余的13例患者存活。10例CEOP組患者在隨訪期間死亡例數為6例，其中1例患者是死于使用化療藥引起的機體感染，1例死于用藥后產生的其他不良反應，4例患者死于腫瘤進展，無患者死于老年病，其余4例患者健存。CEOP組與R-CEOP組在第1、2、3年的生存率分別為87.5%、75.0%、54.0%，81.8%、60.0%、40.0%，2組間在第1、2、3年生存率間存在統計學差異(P<0.05，見表2)。

表2 2組治療方案生存率(%)Tab.2 Survival rate of two groups(%)

*P<0.05，與CEOP組比較，compared with CEOP group

2.3 不良反應 所有的DLBCL患者在每次治療后的不良反應檢查中均有完整記錄。R-CEOP組在治療期間不良反應發生例數為16例，不良反應發生率為66.7%，常見的不良反應為乏力、惡心、嘔吐、貧血等癥狀較輕，多數為0～2級不良反應，但較為嚴重和發生率較多的為感染，有3例患者因感染而導致死亡。CEOP組在治療期間不良反應發生例數為8例，不良反應發生率為80.0%，不良反應發生除了有乏力、惡心、嘔吐、貧血等外，還出現了肝、腎、心臟、神經毒性，并且不良反應程度較重，其中有1例患者死于用藥后肝腎損傷。

2.4 血清中免疫球蛋白 納入統計的22例R-CEOP組患者在經過治療后復查時血清中IgG、IgA、IgM發生降低變化的百分比分別為72.7%、77.3%、72.7%。而全部納入統計的10例CEOP組患者血清中IgG、IgA、1gM也發生降低，但具有統計學意義的發生降低變化的百分比僅分別為20.0%、30.0%、30.0%。見表3。

表3 2組治療方案血清中免疫球蛋白Tab.3 Serum immunoglobulin in two groups

*P<0.05，與CEOP組比較，compared with CEOP group

3 討論

利妥昔單抗是通過基因工程而研發出的人鼠嵌合型的，針對于B淋巴細胞表面上的CD20抗原的抗體，利妥昔單抗通過與CD20抗原特異性結合，當利妥昔單抗與CD20抗原結合后可增加B細胞淋巴瘤對各種化療藥物的敏感性，通過抗體和補體依賴的細胞毒作用來殺死淋巴瘤細胞[9]。由于利妥昔單抗可以增加淋巴瘤對各種化療藥物的敏感性，所以近年來在國內外的臨床研究中表明，利妥昔單抗聯合化療藥物治療DLBCL時可以提高化療藥物的療效，減少化療藥物的使用量，并且由于化療而產生的不良反應減少[10-11]。自利妥昔單抗被1997年美國FDA批準上市以來，在各國的臨床應用中被廣泛的應用，并且取得顯著的療效。Pfreundschuh M[12]將18個國家的824位DLBCL患者作為研究對象，對這824位DLBCL患者隨機的進行單純的化療藥物治療(CHOP治療方案)和利妥昔單抗聯合化療藥物治療(R-CHOP治療方案)，經過6個周期的治療，在治療后再進行長期隨訪，結果表明R-CHOP組的無病生存率(74.3%)顯著高于CHOP組的無病生存率；Pfreundschuh M[13]研究結果表明采用聯合治療和DLBCL組患者的總體有效率(92%)顯著優于僅采用化療藥治療的DLBCL組患者的總體有效率(72%)，且在治療后2年的隨訪結果表明，聯合治療的生存率(95%)顯著的優于僅采用化療藥物治療；吳國林等[14]在研究吉西他濱、奧沙利鉑、地塞米松在利妥昔單抗挽救治療復發或難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床觀察時，結果表明吉西他濱、奧沙利鉑、地塞米松在利妥昔單抗聯合作用下對復發難治性 NHL近期療效有非常顯著的效果，并且相應的不良反應較小。由于高齡DLBCL患者機體功能的衰退，心肝脾腎等重要器官功能下降，造成高齡的DLBCL患者在接受化療時即使在標準劑量下化療，患者往往會產生多種嚴重的不良反應，最終使很多DLBCL患者在進行化療時因為嚴重的不良反應而死亡。由于利妥昔單抗可以增加淋巴細胞對化療藥物的敏感性，可以在進行化療時減少化療藥物的使用劑量而又不影響療效，利妥昔單抗的這一顯著優點在各種臟器功能減退的高齡DLBCL患者顯現的更為重要。本研究中采用R-CEOP治療方案的DLBCL患者的總體有效率顯著的高于采用CEOP治療方案的總體有效率；在治療后的1～3年的隨訪結果R-CEOP治療方案的DLBCL患者的第1、2、3年的生存率均顯著高于采用CEOP治療方案的生存率。這2個結果即可說明高齡的DLBCL患者采用利妥昔單抗聯合化療的治療方案可以獲得優于僅采用化療的治療方案的療效。另外本研究中采用R-CEOP治療方案的DLBCL患者在進行聯合治療后所發生的不了反應發生率和嚴重程度低于僅采用CEOP的治療方案，這表明聯合治療方案在可以提高治療效果和生存率的同時可以降低不良反應的產生，而這一結果可能是與利妥昔單抗提高化療藥物的敏感性，進而減少化療藥物的使用量，最終使不良反應的發生率和程度減小。

臨床研究表明利妥昔單抗可以減少化療藥物所引起的不良反應，但近年來的研究顯示利妥昔單抗也有一些不良反應，特別是利妥昔單抗與化療藥聯合后所產生的感染，是該藥物產生的較多且較為嚴重的不良反應，往往會導致部分患者因感染病情惡化，甚至死亡。王全順等[15]在研究利妥昔單抗聯合化療治療彌漫性大 B細胞性非霍奇金淋巴瘤時，在治療后的長期隨訪中應用利妥昔單抗聯合化療藥使免疫球蛋白顯著降低。本研究中R-CEOP組中IgG、IgA、IgM降低變化率均與CEOP組存在顯著性差別(P<0.05)，另外在R-CEOP組有3例患者因聯合用藥后產生的感染而死亡，而在CEOP組未出現因感染而導致的死亡。這一結果表明高齡DLBCL在使用利妥昔單抗時往往會因為體內免疫球蛋白降低產生的感染。

綜上所述，利妥昔單抗聯合化療對高齡DLBCL療效確切，高齡DLBCL患者對大部分不良反應可以耐受，但利妥昔單抗易使高齡DLBCL患者血清中免疫球蛋白減低而產生感染，臨床需謹慎使用。

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(編校：譚玲)

Efficacy of rituximab combined with chemotherapy in treatment of elderly diffuse large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma

WANG Si-li1,HUANG Yun1,SU Rui1,FANG Zhi-hong1,LUO Yi-ming1,XU Wei2

(1.Department of Hematology, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003, China; 2.Department of Clinical Medicine, Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China)

ObjectiveTo explore efficacy of rituximab combined with chemotherapy in treatment of elderly diffuse large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma(DLBCL).MethodsFrom January 2005 to August 2009 in our hospital, 34 cases of elderly patients suffering from DLBCL, 10 cases received CEOP program, and 24 cases received R-CEOP program.Short-term efficacy, long-term follow-up of survival, adverse reactions and serum immunoglobulin of two treatment regimens in patients were compared.ResultsShort-term efficacy (66.7%)and long-term follow-up of survival (1,2,3 years was 87.5%,75.0%,54.0%)in patients received R-CEOP treatment programs were significantly higher than patients received CEOP treatment programs(short-term efficacy was 50.0%, 1,2,3 years long-term follow-up of survival was 81.8%,60.0%,40.0% )，which had statistically differences(P<0.05).The incidence and severity of adverse reactions(66.7%) was lower than CEOP group(80.0%).Reduction percentage of serum IgG, IgA, IgM(72.7%,77.3%,72.7%) was higher than CEOP group(20.0%,30.0%,30.0%), which had statistically differences(P<0.05). ConclusionRituximab combined with chemotherapy in treatment of diffuse large B-cell lymphoma is effective and adverse reactions are well tolerable, but rituximab is easy to make serum immunoglobulin reduce in elderly DLBCL and rise infection.

rituximab; R-CEOP; CEOP; elderly diffuse large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma

國家自然科學基金(81170488)

王思力，女，博士，副主任醫師，研究方向：惡性淋巴瘤的診治，E-mail：qch1821460025.163.com。

R73

A

1005-1678(2015)02-0110-04